透皮给药制剂的全球市场格局及技术研究进展
透皮贴剂的定义
透皮贴剂概念
药物输送系统创新目的在于提高API的生物利用度，为了解决口服和注射给药的局限性，透皮给药作为第三大给药系统，一定程度上解决了传统给药方式的首过代谢、峰谷现象、伤害性大、依从性差等问题。
现代透皮贴剂的分类与特点
透皮贴剂的全球市场规模与竞争格局
透皮贴剂作为新发展起来的新型给药系统，鉴于其它更人性化的给药治疗特点以及透皮技术的不断发展，现已成为制药行业发展最快的行业之一。近年来，透皮给药制剂的销售额增长率明显快于口服制剂、注射剂等。
透皮贴剂的全球市场规模
根据前瞻产业研究院分析，未来10年内，透皮给药制剂将保持两位数的年复合增长率，远超医药工业的平均增长率。Research and Markets预测，2023年全球透皮贴剂市场规模为85.1亿美元，到2028年将达到108亿灭元，年复合增长率约为4.87%。
目前，透皮给药技术领先的是美国、日本、欧洲，中国市场相对空白。市场体量最大的是美国（大约26亿美元）和日本（大约26亿美元）。其次是德国（约3.7亿美元），紧随其后的是英国、西班牙、意大利、法国、加拿大和澳大利亚。美国和日本市场是目前全球范围内最成熟的两个透皮给药市场。
透皮贴剂的美国市场格局
透皮贴剂产品起源于美国，首个透皮贴剂-东莨菪碱透皮贴剂由ALZA公司开发，于1979年获批上市。全球销量最高的贴剂产品为ALZA生产的芬太尼透皮贴剂，巅峰年销售额达22亿美元。截至2022年，美国FDA共批准了20多种原研透皮贴剂产品，适应症包括阿尔茨海默症、注意力缺陷多动症、重度抑郁症、更年期症状、止吐、心绞痛等。在获批的透皮贴剂中，美国仿制透皮贴剂的数量略胜于创新透皮贴剂。
透皮贴剂的日本市场格局
日本市场则以创新凝胶贴膏为主，适应症多为消炎镇痛，目前以非甾体抗炎药凝胶贴膏、贴剂为主，逐渐向透皮贴剂迭代；主要产品涉及酮洛芬凝胶贴膏及贴剂、吲哚美辛凝胶贴膏、利多卡因凝胶贴膏等。
透皮贴剂的中国市场格局
中国传统中药贴膏占据大部分市场，化药贴膏以仿制凝胶贴膏为主。最早的现代制药技术生产的贴剂是2010年北京泰德进口三笠制药氟比洛芬凝胶贴膏，国产产品多为仿制日本非甾体抗炎药凝胶贴膏，目前处于发展早期，至今国内仅6款产品上市。
由于透皮贴剂的研发技术门槛高、国内玩家少、进入国内的透皮制剂产品少，使得透皮给药在国内没有大范围普及，国内市场处于比较空白的状态。
未来中国透皮给药市场增量主要来自两个方面：替代与升级。
在品种的替代方面，化药贴膏有望完成对中成药贴膏的市场替代。从剂型上看，中国外用贴膏在消炎镇痛领域的渗透率不足10%，目前仍以口服、注射制剂为主。对比日本市场渗透率50-70%，存在较大提升空间，外用制剂替代口服药物趋势有望进一步加深，推动渗透率和市场规模逐步提升。
升级方面，国内市场正在逐渐从凝胶贴膏向热熔胶贴剂、全身起效的透皮贴剂迭代。目前我国透皮贴剂主要布局在硝酸甘油贴剂、可乐定透皮贴剂、芬太尼透皮贴剂等产品，国内透皮贴剂市场规模不足1亿美元，相较美国、日本存在较大的市场开拓空间。
另外，随着国内越来越多的企业开始布局透皮给药仿制药产品，存量市场竞争预计加大，开发新药、对现有药品进行剂型创新，向新的适应症、治疗领域拓展增量市场是发展趋势。
透皮贴剂技术壁垒分析
透皮作用机制
皮肤由表皮层、真皮层和皮下组织组成，药物跨越表皮层“砖”型结构，到达真皮层后进入血液循环。角质层：由死亡的角质形成细胞（角蛋白）和神经酰胺脂质一起形成一种“蛋白+脂质”的致密结构。角化细胞：通过糖蛋白细胞桥粒相互连接。
透皮贴剂技术的优势与劣势
贴剂的技术优势使得透皮给药受到重视，逐渐成为继注射、口服之后的第三大给药途径。但是，透皮给药亦有局限性，限制透皮给药的市场空间。透皮给药的局限在于，药物起效慢，一般给药几小时才能起效。而且，很多药物不能达到有效治疗浓度。此外，一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成透皮给药制剂。
透皮贴剂递药系统
透皮贴剂按照释药机制可大致分为骨架型和储库型系统。骨架型由骨架材料控制药物的释放，结构简单、成本较低且较易生产；储库型由储库与皮肤间的控释材料控制药物的释放，处方灵活性好但生产工艺复杂。
储库型贴剂
储库型透皮贴剂通常由背衬层(backing membrane)、储库（drug reservoir）、控释膜(controlled-release membrane)、黏合层(contact adhesive)、保护层（release liner)组成，其包含多种液体或半固体形式的组分。药物或促进剂被控释膜包裹成储库，由控释膜的性质控制药物的释放速率。
由于储库型透皮贴剂的活性组分通过热封区域截留在背衬层和控释材料之间，在生产、贮藏、运输及临床使用过程中，热封区域泄露（如控释摸破损）等易导致药物倾泄等安全性风险，故目前国内外监管机构均鼓励将开发重点放在骨架型透皮贴剂上。
骨架型贴剂
骨架型透皮贴剂通常由背衬层(backing membrane)、含有活性物质的支撑层(drug-in-adhesive matrix)、保护层组成(release liner)，部分骨架型透皮贴剂还包括黏合层(contactadhesive)。其含有一种或多种活性成分，溶解或混悬于各种成分的混合物中（包括粘合剂、促渗剂等）。药物溶解或均匀分散在聚合物骨架中，由骨架的组成成分控制药物的释放。
工艺设备
贴剂的研发技术难点
（1）化合物的成药性研究
目前已批准上市的透皮贴剂其活性成分主要为易于传递和吸收的药物。对于透皮贴剂活性成分的影响因素主要集中于：a.分子量，目前分子量小于500Da的化合物更易透过皮肤；b.相同药性成分的不化合盐类疗效差异（如双氯芬酸钠、双氯芬酸钾和双氯芬酸吡络烷乙醇盐之间）。
活性成分分分子间的相互作用，包括：药物分子间、药物分子与辅料分子间及药物分子与皮肤细胞分子间的静电作用、色散力、偶极-偶极作用力、偶极-诱导偶极作用力、氢键作用等均可能会影响药物的制剂形成及药效的发挥。这些活性成分分子间的相互作用不仅会影响其在凝胶中与辅料分子的相互作用，也会对药物的透皮过程有影响。
在透皮贴剂研发及产业化过程中，应考虑原料药中影响药效、透皮给药速度及程度的特性，如分子量、熔点、分配系数、pKa、热力学性质、粒径与晶型等。同时还应考虑影响药品生产可行性及稳定性的原料药特性，对于生产及贮藏过程中原料药性质的改变，如转晶、析晶等现象。
（2）辅料的选择与控制
辅料需进口，主要可能包括粘合剂、透皮促进剂、增溶剂、增塑剂、增粘剂、抗氧剂、稳定剂、交联剂、结晶抑制剂、控释摸、背衬材料、保护层等。
辅料可影响透皮贴剂黏附性、药物透皮渗透性及生物利用度，应与各自的功能关联进行研究；除了考虑其功能性指标，如分子量及分子量分布、黏弹特性、黏附/粘聚性能、流变性能等，还应关注安全性指标，如可浸出物、残留单体、残留溶剂、重金属等。
贴剂的工艺开发难点
（1）工艺流程，参数存在多个Know-How
透皮贴剂的生产工艺通常由活性层与黏合层混合物的制备、混合物的涂布与干燥、复合层压、分切和印刷、裁切和装袋、固化等构成。
（2）混合、涂布与干燥
混合工序应考虑设备能力，物料加入顺序，混合速度、时间及温度，脱气等因素；涂布与干燥工序应考虑生产线速度，泵或螺杆速度、空气流速、温度及湿度等因素。
贴剂的生产与质控
（1）生产设备昂贵，需要进口特殊定制
在透皮贴剂生产过程中，应特别关注各工序的中间控制，如混合工序中混合物的含量及黏度的均匀性，涂布、干燥和复合工序中涂层外观、重量及厚度的均匀性，包装工序中包装袋的密封完整性等。
在批量放大过程中，处方工艺、设备与生产线均有可能随着批量变化而发生相应的调整。大多数情况下，这些调整可能会对体外释放、在体皮肤渗透、在体皮肤渗透与黏附性能产生影响，故需要对放大效应进行相应的评估。
（2）质量研究
透皮贴剂的关键质量属性主要包括外观、尺寸、单位计量均匀度，含量、杂质、药物释放、促渗剂/防腐剂/抗氧化剂含量、黏附力、剥离力、黏性、冷流、剪切力、残留溶剂、残留单体、微生物限度和包装完整性。
体外药物释放、体外皮肤渗透和黏附性是最关键的质量参数。体外释放试验评估药物从透皮贴剂释放的速度和程度，体外渗透试验可反映产品中药物的热力学活性，体外黏附试验表征透皮贴剂的黏附/黏弹性和黏聚性。
尽管上述测试可能不模拟体内性能，但均为质量研究及稳定性考察中重要的指标，对于上述指标的评估应贯穿整个效期。若可能，建议研究药代动力学特点、临床疗效（包括载体皮肤黏附）与体外药物释放、体外皮肤渗透和黏附性之间的联系。
评价体系
目前全球的创新透皮贴剂的体外生物评价方法尚未有定论，评价体系无统一标准。体外及体内评价体系构建难度大，需要标准化及数据稳定性支撑。具备透皮贴剂研发、评价、生产等环节研发经验的人才极少，进入2020年随着国内外企业的整合调整，才有人才陆续释放到市场。
使用动物模型的体外渗透进行透皮研究
猪的皮肤组成、渗透性及体内代谢与人体极为相似。用于透皮研究的品种有哥根廷小型猪、尤卡坦小型猪、约克夏猪、兰德瑞斯猪及巴马香猪等，研究表明，家猪和人的皮肤表现出较好的一致性，其原因是两者表面脂质和厚度相似，且实验所切取的猪皮和人体组织在形态学上相近。
使用真人或活体皮肤等效模型进展透皮研究
（1）真人皮肤来源于尸体皮肤，其因性别、年龄、皮肤获取部位的差异性使药物的评价结果存在不稳定性。
（2）LSE类似于人类的皮肤，具有真皮、表皮和部分分化的角质层，但缺乏皮肤附属物，如毛囊皮脂腺单位，毛囊和汗腺，获得的皮肤渗透动力学参数高于人类正常皮肤。LSE无法代表良好的人体皮肤模型用于评估透皮贴剂中药物的渗透情况。
技术参数
对于透皮贴剂仿制药来说，必需保证仿制贴剂的药物释放量和贴敷时间与参比制剂一致，因此是释药速率（释药量/贴敷时间）成为关键参数。
透皮贴剂的专利分析与应用领域
专利分析
中国透皮专利数量多集中于镇痛抗炎方向，研发者比例最大的是企业，占到了54.5%；其次是学校为19.5%；来自个人、研究所及医学分别占到11.8%、6.6%、1.1%。在企业（包括国外企业和国内企业）中，外企占64.2%，这也说明我国在透皮贴剂方面的发展远远落后于国外，必需加大研发力度。
此外，创新药物的透皮吸收技术，例如离子导入、电穿孔法、超声导入法、微针技术等专利数量有限，此部分研究与专利申报的发展有较大空间。
应用领域
全球最新透皮贴剂技术研究进展
传统的透皮贴剂只有两个功能：储存和释放药物。虽然这种方法有一些优点，但是依旧存在挑战与缺点，例如剂量有限或释放量低。迄今为止，在透皮给药领域中已经出现一些新型透皮贴剂，可以准确感知和释放药物、具有更高的载药量。增强药物穿透皮肤的能力。
微针贴片
微针技术概念与应用
微针递送系统是一种集注射和透皮为一体的物理透皮给药技术，由一组成千上万的亚毫米大小的针(长度可达1500μm)排列连接到基底支撑物组成(与通常商业上可获得的透皮贴片相同) ，针体高10－2000μm、宽10－50μm，已被证明能够穿透皮肤的活性表皮，在皮肤间打开一个孔道，绕过皮肤的最外层角质层(SC)，药物直接进入表皮或真皮的最上层，然后进入体循环，当药物到达作用部位时，表现出治疗反应。
通过这种方式，药物成分的传递变得可能以一种无痛的方式，因为微针传递系统避免干扰真皮层，而真皮层是所有神经纤维和血管的主要位置。该系统已被证明是一种有价值的技术，提供更高的质量(超过500Da)和各种极性的药物分子。治疗成分包括小分子、生物大分子(蛋白质、激素、肽)、 SARS、 MERS 和2019冠状病毒疾病疫苗以及基因。
微针的长度、大小和形状可根据治疗的需求进行个体化设计且具有无痛、微创的特点。使药物更快地吸收入血,发挥疗效。微针的主要应用于疾病的长期治疗、免疫生物治疗、疾病诊断和美容应用等领域。
微针贴片类型与开发优势
微针贴片的开发具有成本低、灵活性高、具备生物降解性、生物相容性和稳定性等优势。
聚合物如壳聚糖、甲壳素、透明质酸、海藻酸钠和淀粉由于成本低而被用于制备微针。此外，目前的微针制备工艺需要加强以实现大规模生产，将其于微芯片的微针完全转移到治疗应用。
由于聚合物的粘弹性特性，聚合物纳米管比硅或金属纳米管具有更好的抗剪切破坏能力。在连续暴露于人皮肤成纤维细胞的6天内，微针呈现出显著的细胞相容性，细胞凋亡率小于10% 。提出的柔性微针可以提供一个更成功的策略，以提高局部组织氧合的有效性，以及治疗感染了本质抗生素耐药生物膜的伤口。
微针技术系统在临床应用中的一个安全问题是生物相容性。对于微针来说，使用可生物降解的材料是可取的，因为这种材料可以被分解，并且可以被人体安全地处理掉。因此，使用可生物降解聚合物系统制造纳米材料已在近年来进行了研究。聚合物微针的主要优点是它们能够将药物装载到微针基质中，通过生物降解或溶解进入皮肤的体液而排放到皮肤中。微针技术的稳定性必须进行评估，可以通过添加稳定剂，特别是海藻糖和蔗糖来延长寿命，以确保在储存过程中保护脆弱和高度可降解的治疗剂。
微针制备技术
不同种类的微针需要采用不用的制备技术，这主要是因为所选材料性质的不同。随着各类技术的发展，能制备微针的材料越来越多，由最早的硅材料到金属再到聚合物材料，能选择的制备技术也从化学蚀刻技术和微机电系统加工技术发展到激光镭射技术和模具注塑技术等。
智能贴剂
智能贴剂配备了传感器和其他技术，可以检测病人的情况并相应调整给药剂量。
糖尿病患者的无痛连续皮内血糖测量
2014年，一组研究人员开发了一种基于微针的智能贴剂传感器平台，用于糖尿病患者的无痛连续皮内血糖测量。该贴剂使用导电聚合物，如聚(3,4-乙烯二氧噻吩)(PEDOT)作为葡萄糖检测的电介质和葡萄糖特异性c-酶葡萄糖氧化酶(GOx)的固定化剂。
进一步的研究和开发产生了一种智能胰岛素释放贴剂，由121个含有纳米颗粒的微针组成。贴剂无痛地渗透到皮下皮肤细胞之间的间质液中。每根针头中的纳米颗粒含有胰岛素和葡萄糖感应酶葡萄糖氧化酶，葡萄糖氧化酶能将葡萄糖转化为葡萄糖酸盐。
这些分子被缺氧反应性聚合物包围。如图所示，葡萄糖增加导致葡萄糖氧化酶活性增加，在纳米颗粒内产生缺氧环境，这被缺氧响应聚合物感知，触发纳米颗粒降解和胰岛素释放。
这种基于微针的贴剂无痛地渗透到皮肤层。智能贴剂含有胰岛素和葡萄糖感应酶葡萄糖氧化酶，葡萄糖氧化酶可以将葡萄糖转化为葡萄糖酸盐。葡萄糖增加导致葡萄糖氧化酶活性升高，触发纳米颗粒降解和胰岛素释放。
用于伤口愈合
伤口愈合是一个复杂的、动态的再生过程，其物理和化学参数不断变化。Iversen等人报道了一种廉价、灵活、全打印的皮肤智能贴剂，用于测量伤口pH值和液体体积的变化。这种可弯曲的传感器也可以很容易地结合到伤口敷料中。该传感器由印刷在聚二甲基硅氧烷(PDMS)衬底上的各种电极组成，用于pH和湿度测量。生成的传感器贴剂对伤口pH值的灵敏度为7.1 ohm/pH。水化传感器结果表明，半多孔表面的含水量可以通过电阻率的变化来量化。
治疗糖尿病足溃疡
该系统由具有超高透明度聚合物网络的导电水凝胶片制成。高透明导电水凝胶贴剂可用于视觉监测伤口愈合状态，促进止血，改善细胞间通讯，预防伤口感染，促进胶原沉积，改善血管。通过促进血管生成，有效促进DFU愈合。此外，多功能智能贴剂还可以通过检测伤口的葡萄糖水平实现间接血糖监测，及时检测人体各种大小的运动。
输送天然化合物
智能贴剂也用于输送天然化合物，如姜黄素。该材料由石蜡和聚丙烯乙二醇作为相变材料(PCM)组成，将PCM与激光刻划聚酰亚胺薄膜得到的石墨烯基加热元件相结合。这种设计为智能贴剂提供一种新的方法，其释放可以电子控制，并且允许重复给药。发射是通过控制PCM的加热而不是依赖于被动扩散来诱导和终止的，并且只有当PCM从固体转变为液体时才会发生渗透。
溶解/降解贴剂
此类贴剂被设计成可以在皮肤上溶解，不需要移除和丢弃。一般来说，这些贴剂是由生物降解的材料制成，使用后会被身体吸收。
这些贴剂中的微针是由科生物降解的材料制成。庆大霉素从贴剂中释放出来后，微针在皮肤上溶解。
溶解微针(MNs)在递送低渗透性药物和疫苗方面表现出高效率。采用两步注射和离心工艺将胰岛素定位到针头上，实现胰岛素的高效透皮给药。MN贴剂胰岛素的相对药理利用度和相对生物利用度分别为95.6%和85.7%。相关研究表明，与传统的皮下注射相比，使用溶解性贴剂给药胰岛素获得了令人满意的相对生物利用度(RBA)，证明了溶解性贴剂治疗糖尿病的有效性。
另一方面，科学家已经开发出一种可生物降解的微针贴片，可提供透明质酸(HA)抗原肽偶联物，用于预防性癌症免疫治疗。细胞毒性T细胞表位肽(SI-INFEKL)与载卤化可生物降解的透明质酸微针(MN)贴剂结合，有效地将抗原递送到皮肤免疫系统。
3D打印贴剂
研究人员正在使用3D打印技术来创建定制的透皮贴剂，可以根据每个患者的个性化需求进行定制。
用于伤口愈合
在Jang等人的一项研究中，甲基丙烯酸明胶(GelMA)被测试为具有可调物理性能的可行选择。结合血管内皮生长因子(VEGF)模拟肽的GelMA水凝胶由于水凝胶墨水的变薄特性，使用3D生物打印机成功打印。水凝胶贴剂的三维结构具有较高的孔隙率和吸水性。VEGF肽从水凝胶贴剂中缓慢释放，能促进细胞活力、增殖和管状结构的形成，说明3D Gel-MA-VEGF水凝胶贴剂可用于创面敷料。
多面微针
连续液界面生产(CLIP)的三维(3D)打印技术被用于设计和制造透皮贴剂。与光滑的方形金字塔设计相比，多面微针设计增加了表面积，最终改善模型疫苗成分(卵清蛋白和CpG)的表面涂层。在这项研究中，他们使用荧光标签和活体动物成像来评估小鼠体内电荷保留和生物利用度作为递送途径的功能。与皮下注射剂相比，透皮给药不仅改善了皮肤电荷潴留，而且改善了引流淋巴结免疫细胞的活化。此外，递送的疫苗引发了强烈的体液免疫反应，具有更高的总IgG(免疫球蛋白G)和更平衡的IgG1/IgG2a库，从而导致剂量节约。
简而言之，CLIP 3D打印的涂有疫苗成分的微针为非侵入性、自我接种疫苗提供了一个有用的平台。
立体光刻（SLA）技术
研究人员使用专有的I类树脂，利用立体光刻(SLA)技术设计和打印贴剂。结果表明，这些贴剂可用于高分子量抗生素的透皮递送，如利福平(M(w) 822.94 g/mol)。该药具有胃化学不稳定、生物利用度降低和严重的肝毒性。该贴剂在针尖的1/4处设计了亚根尖孔用来提高贴剂阵列的机械强度和完整性。通过光学和电子显微镜对尖端进行表征，以确定整个阵列的打印质量和均匀性。该系统还进行了失效和侵彻分析的力学表征。作者系统地评估了利福平通过猪皮肤的离体渗透和随后的运输。此外，通过3D打印贴剂给药利福平的体内研究显示了有效的渗透和理想的生物利用度。
粉末挤压（DPE）技术
粉末挤压(DPE)的技术已经成为最可行的方法，它能够直接加工辅料和药物。该研究旨在确定不同等级的乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)共聚物是否可以用作制造透皮贴剂的新起始材料。通过选择两种具有不同热行为的模型药物(即布洛芬和双氯芬酸钠)，EVA与每种模型药物30% (w/w)联合，考察EVA赋形剂在制造定制透皮治疗贴剂中的多功能性。傅里叶变换红外(FT-IR)光谱证实，起始材料有效地加入到最终处方中，热分析表明，挤压过程改变了原料聚合物的结晶形态，导致在较小厚度处结晶增加。该研究表明，EVA和直接粉末挤出技术可能是制备透皮贴剂的有前途的工具。通过选择适宜VA含量的EVA，可以在保持热稳定性的同时打印出不同熔点的药物。从个性化医疗的角度来看，该技术是一个重要的优势。
AHP-3递送
Lim等人报道了使用符合皮肤表面的3D打印个性化贴剂用于乙酰六肽3(AHP-3)递送。然而，市售的用于3D打印的光固化树脂不适合制造载药输送系统。本研究采用不同比例的聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)和乙烯基吡罗烷酮(VP)两种液体单体来提高最终聚合物的机械强度、聚合速率和膨胀率。树脂上的最佳载药量表明，AHP-3在整个制造过程中保持稳定，对最终聚合物的物理性质没有影响。利用三维扫描的面部模型，在计算机辅助药物设计(CAD)软件中设计个性化贴剂，并使用数字光处理(DLP)3D打印机在优化的树脂中制造。
体外表征表明，所制备的透皮贴剂能够穿透人体皮肤，并且在压缩后保持完整。最终的聚合物对人类真皮成纤维细胞的细胞毒性也最低。这是首个证明使用光聚合物制作个性化贴剂的研究，可能是一种改善药物透皮递送以有效管理皱纹的新方法。
高载药量贴剂
新型羟基苯基(HP)修饰的压敏胶(PSA)
长效透皮给药要求高载药量和控释药量。为了改善药物-聚合物的混溶性，实现药物的控释，一种新型羟基苯基(HP)修饰的压敏胶(PSA)被开发出来。结果表明，与离子氢键和中性氢键不同，R(3)N和R(2) NH型药物与HP-PSA之间的双离子氢键是可逆的且相对较强。这使得贴剂可以显著地将药物负荷从1.5倍增加到7倍，并将药物释放率从1/5控制到1/2，而不改变整体释放谱。药代动力学结果显示，HP-PSA高负荷贴剂在血浆中实现了持续的药物浓度，避免突然释放，增加浓度-时间曲线下面积(AUC)，平均停留时间增加了6倍以上，表明具有长效给药的潜力，同时其安全性和力学性能也得到了满足。
机制研究表明，HP-PSA中离子药物的排斥力增加了药物负荷，相对强的相互作用也可以控制药物释放。氢键转移不完全决定了其可逆性，使得药物释放的百分比等于非功能性PSA的百分比。总之，HP-PSA的高载药效率和控释能力及其独特的相互作用将有助于长效透皮给药系统的发展。此外，双离子氢键的构建为各种非极性环境下的药物递送系统提供进一步的灵感。
羧基压敏胶(PSA)
药物聚合物被广泛用于抑制药物再结晶，通过强大的分子间氢键和离子键，但代价是药物在透皮贴剂中的释放速度。为了克服这一困难，一组研究人员提出了使用一种新的离子液体(药物IL)策略来增加载药量。选择羧基压敏胶(PSA)作为模型聚合物。结果显示，PSA药物负荷增加了5倍。这是由于药物羰基与PSA之间形成的强离子键和正常氢键的协同作用造成的。该研究揭示了一种全新的作用机制，为开发高药量、高释放贴剂提供了有力的工具。
COOH聚丙烯酸酯聚合物(PA-1)
在另一项研究中，同一组研究人员用COOH聚丙烯酸酯聚合物(PA-1)构建了一种高容量、高释放的透皮贴剂，用于递送非甾体抗炎药(NSAIDs)，即布洛芬。PA-1的载药量和皮肤吸收分别提高2.4倍和2.5倍。药物(COOH)与PA-1(COOH)之间形成的氢键被斥力相互作用削弱，而PA-1的电导率增强则通过介电谱、电子顺磁共振(EPR)谱、四点探针法和COO-出现的分子模型得到证实。总之，这些结果表明，通过减少氢键的离子-离子斥力可以是构建大容量、高排放贴剂的可行方法。
日本透皮贴剂公司与技术平台
日东电工株式会社
粘合剂技术
可根据添加至高弹体的某种材料的量生产出各种不同的粘合剂。粘合剂设计技术旨在确定粘合剂中所需材料的种类和量。
根据应用所需，生产粘合剂会使用橡胶、丙烯酸和硅酮胶，并且必须根据高弹体不同的特性设计每一种材料的应用。
粘合剂技术应用于透皮贴剂研发
（1）粘合技术开发的贴剂领先世界
Nitto的粘合合剂技术也在应用于透皮贴剂，贴剂是一种在粘合剂中加入对的药物的制剂，当贴剂贴在皮肤上时，药物经过皮肤吸收，通过毛细血管进入血液循环，流向全身。相比口服给药、鼻腔或口腔吸入给药、注射入血给药，透皮贴剂具有一定程度上，可以保证给药计量的稳定与精准，在机体出现毒副作用的情况下，可立即停止给药。相比口服给药，可以大大提升患者的用药耐受性。
（2）根据患者需求提供给药剂量的难度
过去开发的经皮吸收药长期专注于体内持续吸收药物。Nitto的研发人员寻求的是一种更先进的贴剂，专注于将各种活性成分混合到粘合剂中。不仅要实现持续用药，而且要开发一种更先进的技术，精确控制贴剂中药物的释放速率，从而达到根据患者需求控制给药剂量的目的。
（3）药物的量和浓度依靠韧性被发现
药物释放速率取决于粘合剂中药物的粘合剂类型、粘合剂厚度、药物的量以及浓度之间的复杂关系。可用于医疗用途的粘合剂种类有限，选择也不多。这就意味着需要通过控制药物的量和浓度来控制释放速率。
在未找到解决该问题的创新方法前，只能在反复试错中生产各种组合的样品。经过反复试验，研究人员终于成功将结晶状态的药物和溶解状态的药物以一定比例加入粘合剂中，实现了目标。这项技术后来做为 Nitto 的原创技术被应用于开发其他贴剂。此外，先进的加工技术使商业化成为可能。
例如，一个贴剂产品的粘合剂层的设计只有20μm(0.02mm) 的厚度，在制造时粘合剂层被控制为具有±2μm（0.002mm） 的高精度。毫不夸张地说，精密涂层技术是该产品成功商业化背后隐藏的真正机密。
日医工株式会社
ロキソプロフェンナトリウムテープ 50mg｢日医工｣、ロキソプロフェンナトリウムテープ 100mg｢日医工｣是日医工株式会社开发的以羟丙烯钠水合物为活性成分的经皮吸收贴剂，用于镇痛抗炎，于2013年2月15日获得批准，2013年6月21日开始销售。
羟丙烯钠水合物作为前药，活性代谢物的转OH体的形式为酸性非甾体抗炎药，抑制前列腺素生物合成的环加氧酶(COX)而抑制前列腺素的产生，且对配置型COX(COX-1)和诱导型COX (COX-2)没有选择性，表现出抗炎、镇痛作用。
日本仿制药株式会社
ロキソプロフェン Na テープ 50mg「JG」、ロキソプロフェン Na テープ 100mg「JG」和ロキソプロフェンナトリウム水和物是日本仿制药株式会社开发的含有洛氧洛芬钠水合物的经皮吸收型贴剂，用于镇痛抗。该产品于2013年2月获得生产销售许可，2013年6月开始销售。
洛氧洛芬钠水合物作为前药，其活性代谢物转OH体具有酸性非甾体抗炎药的作用，将该药物开发成贴剂的目的是使活性成分到达贴敷部位或其附近的患部。
其它日本透皮贴剂公司
有透皮给药研发特色的前途汇CXO会员
北京和心诺泰医药科技有限公司
和心诺泰药业是集研发、生产、营销于一体的科技创新型医药企业，专注于透皮吸收药品的研发、生产和市场推广，致力于新型透皮吸收药品的开发和中药传统膏贴制剂的升级换代，拥有国际先进水准的透皮吸收工业生产平台，并具备专业的透皮吸收制剂营销团队。和心诺泰药业现阶段分别在北京、山东、哈尔滨、日本设立公司与机构。
北京阳光诺和药物研究股份有限公司外用制剂平台
北京阳光诺和药物研究股份有限公司外用制剂平台专注于皮肤外用制剂的新药和仿制药研发服务。以新技术、新工艺作为突破，专门从事外用制剂的生产工艺研发。主要包括项目立项、药学研究、临床研究、生产放大、注册申报等全流程一站式服务平台。该平台拥有一支技术强、专业精、具有良好团队精神的优秀研发团队。同时还与国内多所高等院校和知名药企保持这长期合作关系，确保公司新技术、新产品的研发实力。
珠海科瑞微医药科技有限公司
科瑞微医药致力于将可溶性微针技术在医药及医疗器械领域的产品应用。以多年的透皮给药工艺和配方研发经验为技术驱动，以自主独创第三代可溶性微针专利制备技术 “微纳液滴填充工艺(Micro-Nano Droplet Filling-MNDF)”为依托，建立4大平台“可溶性微针制剂研发平台、无菌中试产业化生产平台、可溶性微针检测平台、符合cGMP法规的质量管理平台”，开发具有副作用更小、疗效更优、患者顺应性更好的新型透皮给药制剂产品。为全球医药行业提供可溶性微针创新剂型的研发和生产服务。
广州新济药业科技有限公司
广州新济药业科技有限公司是一家面向全球、从事高端复杂制剂研究和改良型新药研发的高新技术企业，依托可溶性微针、凝胶贴膏、吸入给药等特色制剂技术平台，专注于构建具有高技术壁垒的药物系列，在专利创新制剂研发领域深耕，已成功合作开发多款新药，成果显著。
北京逸诚医药科技有限公司
北京逸诚医药科技有限公司一家从事改良型新药开发以及高端制剂开发为核心业务的高科技公司，成立于2015年。公司药物开发涵盖药物筛选、处方研究、质量研究、药理研究、注册申报（含中美双报）等药学研究全过程。建有透皮吸收制剂、混悬型制剂以及常规制剂等多个技术平台。
北京信义惠达机电设备有限公司
北京信义惠达机电设备有限公司，主要从事经皮给药贴膏剂生产设备（包括：凝胶贴膏、透皮贴剂、热熔贴片）及后道包装设备的研发、生产和销售。主要产品包括：透皮贴剂涂布包装一体机、热熔贴片涂布包装一体机、凝胶膏剂变截面立式捏合搅拌机、凝胶自动出料机、凝胶膏贴涂布裁切一体机、退热贴涂布机；医用敷料贴机、创可贴机、水胶体涂布机、全自动膏药涂布分切机、水胶体混合搅拌机、异形分切机等。
苏州高迈药业有限公司
苏州高迈药业有限公司成立于2018年，即将搬迁至生物医药产业园四期，研发场地面积11000平方米；专注于外用药的药学研发（乳膏，软膏，凝胶，外用溶液，贴剂）；团队由日本的技术、生产人员领衔，国内知名高校教授为顾问团队；核心管理人员均具有多年的研发管理经验；目前已有1个外用药项目获批，2个创新药的临床1期批件，已申报3个产品。公司致力于“高端仿制”“改良型新药”“自主创新药”三步走战略，打造专业外用药“第一股”。
杭州百诚医药科技股份有限公司
杭州百诚医药科技股份有限公司透皮给药技术平台拥有贴剂、贴膏剂、外用液体制剂(喷雾剂、搽剂、洗剂等)、外用半固体制剂(软膏、乳膏、凝胶等)等生产设备及质量评价仪器,在压敏胶、控释膜、骨架材料等透皮制剂关键性辅料方面进行了创新性的探索,已建立覆盖组合粘胶分散型、膜控型、骨架扩散型、微贮库型、液体型、可溶性微针等透皮制剂核心技术。
南京逐陆医药科技有限公司
南京逐陆医药科技有限公司成立于2005年，现有博士、硕士等研发人员一百六十多人，技术骨干均从事药物研发十五年以上。2015年在江北新区智能制造产业园自购土地新建实验室，研发实验室六千多平米；中试实验室一千多平米，硬件投入一亿元，液相八十多台。公司两大核心技术平台之一，贴片、凝胶、乳膏等外用制剂研发平台：以洛索洛芬钠贴片、洛索洛芬钠贴凝胶、复方利多卡因乳膏、复方丁卡因乳膏为基础，开展舒适医疗类外用药品的开发。
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原创：刘莉莉 医药前途汇
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刘莉莉
