CDE文章丨透皮贴“从0到1”的完整研发历程
透皮贴剂是经皮给药的一种剂型，用于完整皮肤表面，将药物透过皮肤屏障递送进入血液循环系统而起到全身作用。
与口服或注射剂型相比，经皮给药是一种非侵略性的给药形式，具有可以避免肝脏首过效应、避免胃肠道代谢、延长有效作用时间及稳定血药浓度的优势。同时，可改善患者顺应性，尤其是改善一些自主行为不受控制的患者采用传统给药方式困难大、风险高的情况。
近几年透皮贴剂发展较迅速，国内外已有多种透皮贴剂上市产品。本文结合国内外透皮贴剂的开发及申报情况，从处方工艺、质量控制等多方面对透皮贴剂的药学研究进行探讨。
透皮贴剂的名称及定义
目前国内外对透皮贴剂的称谓尚无明确统一的叫法，据不完全统计，国外已获批的透皮贴剂名称包括 Transdermal patch、Patch、Film、Tapes 等。在我国，包括透皮贴剂、透皮贴片、贴片、缓释贴片等。
2020 年版《中华人民共和国药典》<0121>贴剂项下，将透皮贴剂定义为用于完整皮肤表面，能将药物输送透过皮肤进入血液循环系统起全身作用的贴剂。
《美国药典》通则<1151> PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS 项下，将透皮给药系统（Transdermal Delivery Systems）定义为用于皮肤，能将药物透过皮肤真皮层达到全身作用的给药途径。
《欧洲药典》通则项下收载了 PATCHS，TRANSDERMAL，定义为：透皮贴剂为具有不同给药面积、含有一种或多种活性成分的药物制剂，用于完整皮肤表面，能透过皮肤屏障将药物递送至体循环。
透皮贴剂通过扩散而起作用，药物从活性层/储库中扩散而直接进入人皮肤和血液循环，若有黏合层/控释膜，则通过上述两层进入皮肤和血液循环。
国内外申报及获批的透皮贴剂品种
目前已获批上市的透皮贴剂适应症主要集中在精神神经、抗炎镇痛等领域，表 1 中列出了部分国内申报及获批的透皮贴剂，表 2 中列出了部分国外上市获批品种。
表 1 国内申报及获批的透皮贴剂
表 2 国内外获批上市的透皮贴剂
透皮贴剂药学研究
透皮贴剂的构成
透皮贴剂可大致分为骨架型与储库型系统。
骨架型由骨架材料控制药物的释放，结构简单、成本较低且较易生产；储库型由储库与皮肤间的控释材料控制药物的释放，处方灵活性好但生产工艺较复杂。
FDA说明，骨架型透皮贴剂通常由背衬层（backing membrane）、含有活性物质的支撑层（drug-in- adhesive matrix）、保护层（release liner）组成，部分骨架型透皮贴剂还包括黏合层（contact adhesive）。
其含有一种或多种活性成分，溶解或混悬于各种成分的混合物中，包括黏合剂、促渗剂等。
图 1 显示了骨架型透皮贴剂的一个示例，但是骨架型透皮贴剂可能包括其他层和/或更复杂的设计。
图 1 骨架型透皮贴剂
储库型透皮贴剂通常由背衬层（backing membrane）、储库（drug reservoir）、控释膜（controlled release membrane）、黏合层（contact adhesive）、保护层（release liner）组成。其包含多种液体或半固体形式的组分。
图 2 显示了储库型透皮贴剂的一个示例。
图 2 储库型透皮贴剂
开发目标
在开发透皮贴剂时，建议从患者利益或风险的角度，考虑药物的治疗目标和选择经皮给药途径的理由。
考虑的因素包括治疗用途、与其途径有关的局部和全身副作用、药物的药效学与药代动力学特性，同时应关注局部耐受性、给药部位、临床患者依从性。
透皮贴剂产品开发应关注制剂中原料药的理化性能、药物释放速率及渗透率、制剂稳定性等。
同时，处方工艺开发通常与临床研究紧密结合，产品的体内药代动力学行为可为处方工艺开发提供研究与优化的方向。贴剂面积及厚度、药物含量、处方组成等均可考虑体外研究及临床证据。
处方研究
原辅料对透皮贴剂的质量属性有较大影响。对原辅料组成及性能的了解有助于对制剂质量及稳定性进行更好的控制。
在原辅料供应商提供信息的基础上，建议对原辅料的生产工艺及质量特性进行较深入的研究。
原料药
目前已批准上市的透皮贴剂，其活性成分主要为易于传递和吸收的药物。
近年来，对透皮贴剂活性成分影响因素的研究主要集中在以下方面：
① 分子量，究竟多大分子量最合适通过皮肤屏障未有定论，小于 500 Da 是初步共识；
② 相同药性成分的不同化合盐类疗效差异（如双氯芬酸钠、双氯芬酸钾和双氯芬酸吡咯烷乙醇盐之间）。
活性成分分子间的相互作用不仅会影响其在凝胶中与辅料分子的相互作用，也对药物的透皮过程有影响。
药物分子间、药物分子与辅料分子间及药物分子与皮肤细胞分子间的静电作用、色散力、偶极-偶极作用力、偶极-诱导偶极作用力、氢键作用等均可能会影响药物的制剂形成及药效的发挥。
在同样的制剂处方中，药物含量、药物分子立体构效、静电作用等，可能是导致不同药物经皮透过性能差异的原因。
在透皮贴剂研发及产业化过程中，应考虑原料药中影响药效、经皮给药速度及程度的特性，如分子量、熔点、分配系数、pKa、热力学性质、粒径与晶型等。
同时还应考虑影响药品生产可行性及稳定性的原料药特性，对于生产及贮藏过程中原料药性质的改变，如转晶、析晶等现象，建议予以关注。
辅料
透皮贴剂所使用的辅料与材料可能包括各种黏合剂、透皮促进剂、增溶剂、增塑剂、增黏剂、抗氧剂、稳定剂、交联剂、结晶抑制剂、控释膜、背衬材料、保护层等。
辅料可影响透皮贴剂黏附性、药物透皮渗透性及生物利用度，应与各自的功能关联进行研究。
主要辅料黏合剂多为高分子聚合物的混合物，应关注其配方组成，除了考虑其功能性指标，如分子量及分子量分布、黏弹特性、黏附/黏聚性能、流变性能等，还应关注安全性指标，如可浸出物、残留单体、残留溶剂、重金属等。
膜性材料应关注物理性能及化学惰性等特性，对于储库型透皮贴剂，应充分讨论控释膜的控释性能。
FDA 建议，为更好地把控在整个产品生命周期中所购进原辅料的质量均一性，应对原辅料的关键质量属性予以识别、评估和适当控制。
如，制剂生产厂可请求黏合剂生产商提供历史流变值，以便更好地了解工艺和黏合剂流变性变化对最终产品的潜在影响。
工艺研究
透皮贴剂的生产工艺通常由活性层与黏合层混合物的制备、混合物的涂布与干燥、复合层压、分切和印刷、裁切和装袋、固化等构成。
其中，混合工序应考虑设备能力，物料加入顺序，混合速度、时间及温度，脱气等因素；涂布与干燥工序应考虑生产线速度，泵或螺杆速度，空气流速、温度及湿度等因素。
在透皮贴剂生产过程中，应特别关注各工序的中间控制，如混合工序中混合物的含量及黏度的均匀性，涂布、干燥和复合工序中涂层外观、重量及厚度的均匀性，包装工序中包装袋的密封完整性等。
在批量放大过程中，处方工艺、设备与生产线均有可能随着批量变化而发生相应的调整，大多数情况下，这些调整可能会对体外释放、在体皮肤渗透与黏附性能产生影响，故建议对放大效应进行相应的评估。
质量研究
透皮贴剂的关键质量属性主要包括外观、尺寸、单位剂量均匀度，含量、杂质、药物释放、促渗剂/防腐剂/抗氧化剂含量、黏附力（peel adhesion）、剥离力（release liner peel）、黏性（tack）、冷流（cold flow）、剪切力（shear）、残留溶剂、残留单体，微生物限度和包装完整性。
建议重点关注透皮贴剂的体外药物释放、体外皮肤渗透和黏附性。
体外释放试验评估药物从透皮贴剂释放的速度和程度，体外渗透试验可反映产品中药物的热力学活性，体外黏附试验表征透皮贴剂的黏附/黏弹性和黏聚性。
尽管上述测试可能不模拟体内性能，但均为质量研究及稳定性考察中重要的指标，对于上述指标的评估应贯穿整个效期。
若可能，建议研究药代动力学特点、临床疗效（包括载体皮肤黏附）与体外药物释放、体外皮肤渗透和黏附性之间的联系。
总结
透皮贴剂具有给药方便，安全有效性良好等特点，极大地提高了患者的顺应性。
自 1979 年FDA 批准了首个透皮贴剂—东莨菪碱透皮贴剂上市，透皮贴剂投入市场已经有三十多年，但由于受到活性成分分子量、亲水/亲油性和熔点等因素的影响，药物品种、数量仍十分有限。
尽管透皮贴剂研究存在诸多困难，但其独特的临床优势以及广阔的前景，仍吸引大量的研究者。
随着临床需求增长以及各项研究的深入，透皮贴剂会在帕金森、老年痴呆、抑郁病症、精神分裂症、抗炎镇痛等领域获得更加广泛的发展。
▲原标题：《透皮贴剂的开发及药学研究探讨》
▲来源：《沈阳药科大学学报》
▲作者：刘孟斯，姜典卓，岳志华，周誉（CDE，国家药典委员会）
▲整理&排版：药春秋
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