给药 | 透皮给药制剂的产品开发现状
透皮给药系统（TDDS）是指在皮肤表面给药，药物以恒定速度（或接近恒定速度）通过皮肤各层，进入体循环，产生全身或局部治疗作用的新制剂。与传统的给药方式相比，透皮吸收制剂有以下优点：可产生持久、恒定和可控的血药浓度，从而减轻不良反应；避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度；减轻注射用药的痛苦；患者可自己用药，出现问题可及时停药，使用方便。自从1979 年 FDA 批准东莨菪碱( Transderm scop) 透皮贴上市以来，目前已有多种药物透皮给药制剂上市。
为推动 TDDS 产品申报上市提供法规支持，FDA及我国等均有TDDS类指导原则发布。
FDA：2011年8月FDA发布《透皮和相关的药物传递系统残留药物的行业指南》，本指南为TDDS、TMDS（经黏膜给药系统）局部的贴剂的开发、生产和生命周期管理提供建议，确保标签使用期结束时残留的药物量最小化。2018年10月9日FDA发布了2篇有关TDDS类仿制药指南，同时还发布了25篇外用和透皮产品的具体产品生物等效性指南。2019年11月FDA发布行业指南草案《透皮和局部递药系统--药品研发和质量考量》，其中FDA建议在产品开发过程中应建立关键质量属性因素，FDA详细的从成品、原料药、辅料等方面阐述开发和生产符合预期要求产品的主要关注点，同时FDA从工艺研究和生物等效性研究方面阐述了TDDS类产品申报质量维度。由此可见FDA为TDDS产品上市给予持续、不断更新政策指导。
欧盟：1999年7月欧盟发布《缓控释类产品质量控制指导原则（A口服制剂；B透皮贴剂）》其在文件第4部分主要阐述TDDS类产品生产、过程及成品质量控制，产品变更等。2010年7月欧盟发布《关于修订释药口服剂型和透皮给药剂型质量指南的概念文件》，文件针对1999年欧盟发布指导原则指出其在TDDS类产品开发、质量法规存在的主要问题，并针对问题提出讨论和建议。2014年10月欧盟发布《透皮给药系统质量指导原则》，指导原则中对赋形剂的描述、开发、生产、表征、质量控制、包装和透皮贴剂稳定性的质量要求提供了指导。特别讨论了药物释放、粘附和皮肤渗透的体外性能测试及其与临床和体内性能的关系。
中国：2018年7月11日CDE发布《新注册分类下皮肤科仿制药的技术评价要求》（征求意见稿），主要从立题合理性、参比制剂选择、药学研究及生物等效性评价等方面阐述CDE对皮肤用药审评的基本原则，为TDDS类产品仿制上市研究提供可参考依据。
全球透皮给药主流上市产品主要在美国、日本和欧盟，目前已获批上市的透皮贴剂适应症主要集中在精神神经、抗炎镇痛、心血管及激素等领域。
中枢神经系统药物：抗晕药东莨菪碱贴剂于1979年通过FDA批准并由Novartis Consumer Health 公司生产上市，是世界上第一个透皮贴剂产品，药效可持续3d之久。从此，透皮制剂作为一个崭新的角色进入了医药市场。1995年，Iomed公司采用离子导入技术生产利多卡因和肾上腺素的复方制剂，用于局部皮肤镇痛。此贴剂在10min内麻醉深度可达10mm，2006年FDA批准了第一个用于治疗抑郁症的透皮贴剂-司来吉兰，此贴剂可以减缓酪胺引起的高血压危象，且药效更强，持续释药达24h。2007年FDA批准上市了首个治疗帕金森氏症的透皮贴剂-罗替戈汀。此贴剂可维持稳定的血药浓度达24h。2008年9月，Prostrakan宣布其格拉司琼透皮贴剂已获FDA批准成为首个用于控制化疗患者恶心与呕吐的贴剂，药效可持续5d。日本Sumitomo Dainippon Pharma精神领域用药Lonasen Tape于2019年7月获批在日本上市。
解热镇痛药：透皮镇痛贴剂是较为成熟的一类透皮贴剂，应用广泛，代表药物主要有芬太尼和酮洛芬透皮贴剂。芬太尼贴剂用作治疗慢性疼痛。2006年，FDA批准了盐酸芬太尼贴剂IONSYS，用作术后疼痛的治疗。IONSYS采用离子导入技术，可由病人自己控制，按需给药，一贴药效可维持24h。
心血管疾病药：心血管疾病药物透皮贴剂应用较早，硝酸甘油早在1981年批准上市，是继东莨菪碱上市之后的第二个透皮贴剂产品，此贴剂一经上市，可谓是透皮制剂领域的一颗重磅炸弹，大大提升了透皮制剂在医药领域和公众认识中的地位。可乐定贴剂于1984年经FDA批准用于治疗高血压。此贴剂只用口服剂量的1/3即可达到相同的疗效，并稳定的持续释药7d。此外，硝酸异山梨酯、硝苯地平、尼莫地平等药物也广泛使用了透皮技术，在国内也有生产上市。
激素类药物：激素类透皮贴剂在20世纪八十年代开始使用，在透皮制剂市场中占有较大比重，产品的数量也很多。应用较成熟的贴剂主要包括雌二醇和睾丸素贴剂，Novartis公司于1986年生产了雌二醇透皮贴剂Estraderm，用于治疗更年期综合征。此贴剂可以避免由于首过效应引起的代谢紊乱，并且可以维持较稳定的血药浓度。1998年，Novartis公司生产了首个雌二醇和炔诺酮组成的复方贴剂用于治疗更年期综合征。1993年Alza公司生产的睾丸素是首个用于治疗男性睾丸素缺乏症的透皮贴剂，该贴剂可持续24h释药。
透皮制剂是有待全面开发的新的制剂领域，其可以避免口服给药途径的胃肠道刺激和肝脏首过效应，可维持恒定持久的有效血药浓度；使用方便。这些优势使透皮给药技术已成为开发新产品的热门手段，因此市场潜力巨大，发展前景广阔。但是透皮制剂仍然存在一些尚待解决的问题，如透皮贴剂最主要的不良反应就是用药部位的皮肤反应，以及寻找更好的促渗方法让药物更有效地透过皮肤。随着新材料、新技术、新设备的不断发展，促渗方法取得了很大的进步，在不久的将来会有更多更好的透皮制剂应用于临床，在防治疾病方面发挥更大的作用。
参考文献：
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[3]由春娜,宋宗华,张启明,李又欣,刘万卉. 透皮贴剂仿制药研发和监管考量[J]. 中国新药杂志,2020,29(24):2801-2808.
沙罗，中药研发工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，致力于中药新药的研究开发。
信息来源：CPhI制药在线
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