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一篇掌握 ：经皮给药的原理及影响因素
生活中，很多时候我们都需要通过皮肤吸收人体局部或全身所需的物质成分，特别是医药、化妆护肤等领域，外源性物质通过皮肤的渗透是一个涉及物理、化学、生物等多个学科的复杂过程，而分子在皮肤中的渗透是一种扩散过程，它也遵循着扩散的相关规律，所以在面对医疗健康问题方面，了解经皮给药的相关规律及特点有很大的必要性。
（一）皮肤结构
正常人体的皮肤由表皮、真皮和皮下组织三部分组成，此外还有汗腺、皮脂腺、毛囊等附属器。
表皮在皮肤的最外层，由外向内可分为角质层、透明层、颗粒层、棘层和基底层等五层，角质层由10～20层死亡的无生命活性的扁平角质细胞形成的致密层状结构，表皮的其他四层统称活性表皮，活性表皮细胞内主要是水性蛋白质溶液。充满了角蛋白和非纤维蛋白的角质层细胞致密交联，与角质细胞间的类脂一起形成一道类似“砖墙结构”的致密组织，是防止水分蒸发和抵御外来物质进入的主要屏障。角质层外有一层皮脂膜，是指皮脂腺分泌的皮脂、角质细胞产生的脂质和汗腺分泌的汗液混合在一起形成的一层乳化薄膜，PH值在4.5到6:5之间，呈弱酸性，起到保护和滋润的作用。
真皮及皮下组织内具有丰富的毛细血管、淋巴管神经皮脂腺毛囊汗腺等，对药物穿透的阻力小，药物透过表皮进入真皮及皮下组织后易为血管及淋巴管吸收。
（二）经皮给药系统
经皮给药系统，又称透皮给药（吸收/治疗）系统，是指在完整的皮肤表面给药，药物以一定的速率透过皮肤，经毛细血管吸收进入体循环，以达到局部治疗和或全身治疗为目的的一种给药途径，主要包括药物的释放、穿透和吸收进入血液循环三个阶段。
释放是指药物从制剂基质（介质）中脱离出来并扩散到皮肤或黏膜表面；
穿透是指药物通过表皮进入真皮、皮下组织，对局部组织起治疗作用；
吸收是指药物通过皮肤微循环或与黏膜接触后通过血管或淋巴管进入体循环而产生全身作用。
经皮给药主要有两个吸收途径：
（1）经完整表皮途径，是药物经皮吸收的主要途径，这个过程是以皮肤内外药物浓度之差为动力的被动扩散方式进行转运的，通过角质层分为跨细胞途径和细胞间途径。完整表皮的角质层细胞及其细胞间隙具有类脂膜性质。由于可以与角质层脂质相溶，脂溶性药物及非离子型药物（非极性分子）更容易通过角质层，离子型药物（极性分子）则较难透过。
（2）经皮肤附属器途径，即药物通过毛囊、皮脂腺和汗腺吸收，穿透速度比表皮途径快，但附属器在皮肤表面所占面积非常小，因此不是大多数药物经皮吸收途径，而水溶性大分子和离子型药物通过此途径吸收。
药物经皮吸收渗透的主要屏障来自角质层，在离体透皮实验中，将皮肤角质层剥离后，药物渗透性可增加数十倍甚至数百倍。
（三）影响因素
皮肤生理因素
1.种属与个体差异
人体皮肤的渗透性存在明显的个体差异，不同动物种属、同种动物不同性别和不同年龄，其皮肤的渗透性也有较大差别。婴儿没有发达的角质层，皮肤的渗透性较大，至5岁时，儿童皮肤厚度基本与成人相同。男性成年人皮肤的渗透性较儿童、妇女低。
2.皮肤的部位
由于人体皮肤的角质层厚度及附属器密度不同，药物经皮渗透的速率有较大不同。一般角质层薄、毛孔多的部位较易透入，反之则较难透入。不同部位的皮肤渗透性大小顺序为：耳廓后部和阴囊 › 前额 › 腹股沟 › 颅顶盖 ›前下臂 › 足底 。对于全身作用的经皮吸收制剂宜选择角质层薄、施药方便的部位，比如用于防治乘车、船和飞机引起的眩晕恶、心和呕吐等晕动症状的东莨菪碱贴，多贴在耳廓后部等角质层薄的部位。
3.皮肤的健康状况
不管任何因素使角质层受损，从而屏障功能下降或丧失，都能加速药物的渗透，如皮肤患湿疹、溃疡、外伤破损或烧伤等创面上的渗透性可增加数倍至数十倍，同时可能产生副作用（某些刺激性药物可引起皮肤炎性反应，应谨慎使用）。反之，某些皮肤病如硬皮病、牛皮癣及老年角化病等使角质层致密硬化，则药物渗透性降低。
4.皮肤的代谢与蓄积
皮肤中的药物可在酶的催化作用下发生氧化、水解、结合和还原等过程，但皮肤内代谢酶含量很低，主要存在于活性表皮，且皮肤用药面积一般不大，所以酶代谢对多数药物的经皮吸收不产生明显的首过效应。另外，药物吸收过程中在角质层内易产生积蓄，可能与角质层中的角蛋白或或脂质等发生可逆结合或吸附，可延长药物渗透时滞，亲脂性药物溶解在角质层中形成高浓度（相对而言，角质层亲脂性，活性表皮、真皮及皮下组织亲水性），这种积蓄作用使药物在皮肤内形成贮库，有利于局部皮肤疾病的治疗。
5.皮肤的温度
药物在皮肤中的渗透，主要是基于皮肤内外药物浓度差的被动扩散方式进行转运，随着皮温的提高，扩散的速率更快，即药物的渗透速率提高了，同时毛细血管扩张充血，血流量增加，吸收也增加。
6.皮肤的湿度
皮肤的水合作用，是指角质层中的角蛋白及降解产物具有水结合的能力，与水发生结合反应后使皮肤水化，其原理是由于水分子扩散到角质层,使角质层的含水量从正常的10%增加到50%以上，并引起角质细胞膨胀疏松形成多孔性，细胞间隙增宽，从而使渗透性增加。由于角蛋白降解产物中含有天然保湿因子(NMF)的存在，这是一种具有保水作用的吸附性水溶性物质，很大程度上决定了皮肤水合作用能力的大小；另外，角质层细胞间脂质有序排列形成的经表皮水份丢失(TEWL)屏障和皮脂膜共同对角质层水合作用的保持起重要作用。人体皮肤的干湿程度，主要由角质层中的水分来决定的，其含水量正常在10%到20%之间浮动，受外界空气湿度的影响。当角质层的含水量低于15%时，皮肤会有紧绷感，低于10%时，皮肤容易脱皮脱屑。当我们手掌和脚掌长时间接触水后出现发白、肿胀、起皱等现象，这是过度水合的表现，人体全身的皮肤，也仅仅只有手掌和脚掌区域的皮肤有着这样的变化，这是由于该区域皮肤分布的皮脂腺很少，其他部位皮肤因为平时正常的皮脂分泌，皮肤表面覆盖了一层皮脂膜，它能够控制皮肤和外界水分的置换，再加上角质层对皮肤水分的保护，使得手掌和脚掌外的皮肤并不容易出现过度水合的现象。
一般情况下，在角质层含水量大于10%时，皮肤即出现一定的水合状态。如果应用的制剂对皮肤而言是封闭性系统，随着用药时间的延长，由于皮肤内水分和汗液的蒸发，在密闭的皮肤表面液化，角质层的水合程度升高，药物渗透性增加，含水量达 50%以上时，药物的渗透性可增加 5~10倍。角质层的水化对水溶性强的药物的促进作用较脂溶性药物显著，所以以亲水性物质为基质制成的凝胶膏剂有利于角质层水化而增加药物渗透性。相反，皮肤越干燥湿度低，角质层致密程度高，不利于药物渗透。有时仅靠封闭作用而产生高程度的水合比较困难，所以需要角质层相对较高程度的水化保持一定的时间让药物充分吸收。比如，当皮肤上覆盖塑料薄膜或具有封闭作用的软膏后，制剂中的水分和汗液在皮肤表面蓄积，使角质层水化，药物渗透性增加。
药物因素
1.药物的理化性质
油/水分配系数：角质层具有类脂质特性，非极性强，一般脂溶性药物(即油/水分配系数大的药物) 较水溶性或亲水性药物容易通过角质层屏障，但脂溶性太强的药物也难以透过亲水性的活性表皮和真皮层，容易在角质层中蓄积，因此既有一定脂溶性又有一定水溶性的药物更易穿透皮肤被吸收。分子型药物较易通过皮肤吸收，而离子型药物一般不易透过角质层，这是因为其强亲水性而难以进入脂性细胞间隙。药物的透皮速率与油/水分配系数不成正比关系,往往呈抛物线关系，即透皮速率随分配系数增大到一定程度后，分配系数继续增大，透皮速率反而下降（类似如下图），所以并不是脂溶性成分越多越好。
分子大小：角质层的结构限制了大分子药物渗透的可能性，分子量超过600Da的物质较难透过角质层。
熔点：熔点越高的药物，需要更高的温度药物才能从基质中更容易更多地释放出来。如果温度不变，熔点越高的药物，在皮肤表面的药物浓度更低，药物渗透率也低。
2.制剂因素
基质的种类：剂型对药物的释放性能影响很大，药物从制剂中释放越容易，则越有利于药物的经皮渗透，某些剂型也可直接影响药物在基质中的理化性质与用药处皮肤的生理功能。常用的经皮给药剂型有气雾剂、乳膏、软膏、凝胶、涂剂、透皮贴剂、凝胶贴膏剂、橡胶贴膏、黑膏药贴、白膏药贴等，药物从这些剂型中释放出来往往有显著差异。如果基质的组成与皮脂分泌物类似，有利于某些药物的吸收，同时油脂性强的基质封闭性强，能够阻止皮肤内的水分与汗液蒸发，有利于角质层水化，从而降低药物穿透阻力，透皮吸收效果更佳。而水溶性的基质对药物释放虽然快，但几乎不能阻止水分的蒸发，不利于药物穿透吸收。
基质对药物的亲和力：药物与基质亲和力大，使药物在皮肤与基质间的分配系数降低，药物难以从基质中向皮肤转移，不利于透皮吸收。
基质的PH：皮肤表面和给药系统内的PH能影响有机酸类和有机碱类药物的解离度，离子型药物的渗透系数小，从而影响药物的透皮效果。药物的解离程度由药物的PKa (药物解离常数的负对数值) 与基质的PH决定，皮肤可耐受PH5～9的基质，根据药物的PKa值调节给药系统的PH，提高分子型药物的比例，降低离子型药物的比例，来提高药物渗透性。
其他因素：制剂药物浓度、用药面积、用药次数、用药时间等一般与药物的吸收量成正比。另外，如气温、相对湿度、局部摩擦、促渗透技术应用等均有助于药物透皮吸收。
（四）促渗方法和促渗技术
由于皮肤(特别是角质层)对药物透皮吸收起屏障作用，很多药物，即便是剂量低、疗效高的一些药物，透皮渗透速度也难以满足治疗需要。随着新材料、新技术和新设备的不断发展，很多有效的促渗方法和技术得到应用，主要有药剂学方法、化学与物理学方法。药剂学方法是应用最广泛的，使用经皮渗透促进剂，主要有：有机溶剂类、有机酸、脂肪醇、月桂氮草酮及其同系物、表面活性剂、角质保湿与软化剂、挥发油和环糊精类等，其促进透皮吸收的机制有多种假说，其中较为重要的一种认为可能是通过改变角质层中脂质的构象，使得角质层脂质双分子层的流动性增加，有序致密结构改变,进而导致角质层脂质的无序性增加，使皮肤的通透性增加，屏障作用降低。化学方法是合成具有较大透皮速率的前体药物，在经皮渗透过程被活性表皮中的酶还原成母体药物发挥作用,实际应用较少。物理学方法主要包括离子导人、超声导入、电穿孔、微针等。
信息来源：张天空 辛丹膏贴
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