美欧关于透皮贴剂临床研究要求的探究与思考来源
透皮贴剂是一种运用经皮给药系统（Transdermal Delivery System，TDS）或经皮治疗系统（Transdermal Therapeutic System，TTS）释放药物，从而产生治疗作用的制剂。我国国家药品监督管理局药品审评中心（Center for Drug Evaluation，CDE）于2020年12月23日颁布的《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则（试行）》[1]，以及《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2020年版四部贴剂通则[2]将透皮贴剂定义为用于完整皮肤表面并且能将药物输送透过皮肤进入血液循环系统起全身作用的贴剂。
透皮贴剂使药物以恒定或接近恒定速度通过皮肤（表皮、真皮和皮下组织）进入人体血液循环，可避免肝脏首过效应及在胃肠道的降解。透皮贴剂的特点：可保持血药浓度稳定在有效的治疗浓度内，避免口服等给药引起血药浓度的峰谷现象，降低了毒副作用；使用方便，能够克服口服给药时儿童不愿吃药、老人吞咽能力差的弊端；在用药过程中出现问题可随时停药，使用灵活；尽管有如此多的优点，但是由于皮肤是限制体外物质吸收进入体内的生理屏障，且大多数药物透过该屏障的速度都很慢，所以，透皮贴剂通常需要给药几小时才能起效，还有一些药物不能达到有效治疗浓度，且部分对皮肤有刺激性和致敏性的药物不宜被设计成透皮贴剂。
在新药开发的过程中，临床试验耗资和耗时基本均占整个周期的60%~80%。目前，我国透皮贴剂的发展还不成熟，其临床研究相关的具体技术要求尚不完善，仅有2022年1月7日CDE发布的《改良型新药调释制剂临床药代动力学研究技术指导原则》。因此，节约研发成本、加快我国透皮贴剂的上市进程，科学、合理地设计透皮贴剂的临床研究将是趋势。本文就欧美关于透皮贴剂的临床研究的要求及实践进行综述，并结合案例进行讨论和分析。
透皮贴剂创新药
对于新分子实体来说,美国505(b)(1)和欧盟Full Application申报路径往往要求申请人提交完整的临床研究数据[3-4]｡通常,申请人需在少量的健康志愿者身上开展Ⅰ期研究以获得药物的基本安全性数据,随后在小部分受试者身上开展Ⅱ期研究以进一步获得安全性､对目标适应症的有效性数据,而Ⅲ期研究则重点考察药物的安全性和有效性｡欧盟《调释制剂的药代动力学和临床研究评价》(Guideline on Pharmaco Kinetic and Clinical Evaluation of Modified Release Dosage Forms)要求当一种新分子实体被开发成透皮贴剂时应开展体内和体外研究,药代动力学应包括单剂量和多剂量,同时考察剂量比例｡此外,还应考察贴片的皮肤刺激性､致敏性､光毒性及黏附性｡评估黏附性时还应考虑外部因素的影响(如外热或防晒霜),若产品的预期患者中存在老年人,应在皮肤状况与预期患者相似的受试者中进行以上皮肤测试[5]｡
以欧美批准的罗替高汀贴片为例(商品名:Neupro),其临床研究主要包括了健康受试者和患者的药物代谢动力学(Pharmacokinetic, PK)和药效学(Pharmacodynamic, PD)研究,例如代谢研究､物料平衡､内在因素､外在因素､耐受性､生物等效性研究等,并考察了长期安全性｡在有效性和安全性方面,关键的Ⅲ期研究SP512､SP513及SP650均与SP506显示出了相似的疗效结果,且贴敷部位对临床疗效没有影响｡但整个临床研究期间没有考察光毒性和外热的影响｡
透皮贴剂创新药临床试验的关键在于证明药物的安全性和有效性,临床药理学研究阶段应开展充分的单次和多次给药的PD､PK和药物相互作用研究｡PK方面可考察产品的PK特性､吸收､代谢与排泄､年龄､性别､人种及特殊人群的PK差异､剂量比例以及不同贴敷部位的生物利用度,以及相关的体外研究,例如酶和受体的作用｡PD方面可考察人体对新药的耐受剂量､不良反应､剂量-效应关系以及贴片的黏附性､刺激性和致敏性,Ⅱ期研究应考察剂量范围､为Ⅲ期临床提供合适的给药方案并评估患者短期内的不良反应,初步考察有效性和安全性｡Ⅲ期研究可开展安慰剂或活性对照试验确证产品的安全性及有效性,并评估长期安全性,见表1｡
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改良型透皮贴剂
与创新药不同的是,改良型透皮贴剂是在已上市的其他剂型制剂的基础上进行改良,其安全性和有效性已经得到了一定的确证,临床研究往往可以进行一定的简化,美国505(b)(2)､505(b)(1)和欧盟Hybrid Application途径都允许此类产品在申报时依赖已获批的口服或注射制剂的结论,提交原研的数据或相关的文献作为支持材料[3]｡调释制剂的释药速率和/或给药途径与速释制剂不同,通常应与经批准的速释制剂进行充分的比较研究,评估调释制剂的暴露量､疗效和不良反应;可开展适当的单剂量､多剂量药代动力学､药效学和临床疗效/安全性研究｡若调释制剂与对照药的活性物质或代谢物的全身暴露量相当,则不需要进行毒理学､药理学或确定药物内在特性的临床试验;如果有效性和安全性密切相关,则需要进行等效性研究｡如果预计不同处方没有安全性的差异,仅考察疗效是可以接受的,非劣效性的证明可能就足够了｡改良型透皮贴剂还应考察贴敷部位的安全性和耐受性,以及贴片的残留量[5],特以案例形式列举此类透皮贴剂在不同情况下所开展的临床研究｡
案例一: 通过美国5 0 5 ( b ) ( 2 ) 和欧盟Hybrid Applications途径获批上市的格拉司琼透皮贴片(商品名:Sancuso),适应症为化疗所致的恶心和呕吐(Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting, CINV),对照药为格拉司琼口服片和注射液(商品名:Kyrtil)｡通过单次､多次给药研究表明,贴片与口服片和注射液的系统暴露量相当｡随后考察了贴片的PK特性､剂量-效应关系､对QT周期的影响,以及贴敷部位､外热､年龄､体重及人种差异对贴片PK的影响,并考察了贴片的残留量､黏附性､刺激性和致敏性｡而对代谢物的探索性研究没有进行详细的报道,但开展了一项非劣效的Ⅲ期研究,见表2｡
案例二: 利斯的明透皮贴剂( 商品名:Exelon)通过美国505(b)(1)途径获批上市,对照药为酒石酸利斯的明口服胶囊和溶液(商品名:Exelon),用于治疗轻度､中度和重度阿尔茨海默氏痴呆症(Alzheimer Disease,AD)及轻度至中度帕金森病痴呆｡由于单次､多次给药研究结果显示贴片的系统暴露量高于口服胶囊和溶液,无法使用口服制剂的安全性和有效性数据支持｡因此开展了对比不同处方的PK后筛选处方､剂量比例､剂量-效应关系､代谢物对乙酰胆碱脂酶的抑制作用､人种差异､贴敷部位的生物利用度以及贴片的残留量､光毒性､黏附性和刺激性等临床药理学研究,并考察不同规格贴片疗效和安全性的Ⅲ期研究,见表3｡
改良型透皮贴剂的临床研究的关键在于与对照药进行单次､多次给药的生物等效性研究,若二者生物等效,可开展主动对照的Ⅲ期非劣效试验;若不等效,则可能需要开展更多的Ⅱ期和Ⅲ期研究,例如安慰剂和主动对照的等效试验,以及长期安全性研究｡此外,可开展适当的药代或药效学研究,例如考察酶的作用､PK特性､剂量-效应关系､黏附性和残留量,并考察年龄､性别､人种及贴敷部位等对产品PK的影响,当有不同剂量时还应评估剂量比例｡
透皮贴剂仿制药
FDA要求通过美国505(j)途径申报的透皮贴剂仿制药需证明其活性成分､剂型､规格及给药途径等方面与已批准参比制剂等同,并开展生物等效性(Bioequivalency, BE)研究,仿制药与参比制剂需达到生物等效[12]｡FDA颁布了透皮贴剂的特定产品的仿制药研究指南(Product-Specific Guidances for Generic Drug Development)以指导透皮贴剂仿制药的开发(举例见表4)[13]｡
FDA对于透皮贴剂仿制药的临床研究要求主要包括:(1)单次､两序列､两周期､双交叉的BE试验｡(2)一项单次､双序列､两周期､双交叉的黏附性试验｡(3)随机､评估者盲法､受试者个体内重复的皮肤刺激性和致敏性试验｡
欧盟2001/83/EC法令Article 10(1)条款要求仿制药与参比制剂在活性成分､用法用量和剂型上一致且生物等效｡欧盟对透皮贴剂仿制药的临床研究要求[12]包括:(1)开展单次和多次给药的BE试验,若单次给药最大规格的受试制剂的结果表明,受试制剂和参比制剂AUC(0-∞)的几何均值的比的90%置信区间范围落在AUC(0-τ)的几何均值的比的90%置信区间范围内,则不必开展多次给药研究;(2)开展多次､安慰剂对照､平行､三周期研究评估皮肤刺激性和致敏性;(3)在BE试验期间评估黏附性,也可以开展额外的试验;(4)考察潜在光毒性｡若所有规格处方组成和比例一致,则仅需考察最大规格｡一般建议受试者为健康受试者,若出于安全性的考虑也可以使用患者作为受试者｡
德国LuyePharma AG 生产的利斯的明透皮贴剂仿制药以《国家药监局关于发布仿制药参比制剂目录(第二十二批)的通告》(2019年第56号)公布的原研产品为参比制剂,在我国完成的BE研究结果显示,该产品与原研Exelon生物等效,且黏附性和皮肤刺激性与原研相似,安全性和耐受性良好,证实该产品质量和疗效与原研一致｡且该仿制药按照《总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》(2016年第51号)化学药品新注册分类5.2及质量和疗效一致性评价要求进行审评获批｡可见透皮贴剂仿制药的临床研究主要在于开展BE试验,并考察贴片的皮肤刺激性､致敏性,以及黏附性｡
结语
目前,我国透皮贴剂创新药的临床开发可主要参考《创新药临床药理学研究技术指导原则》[17]､《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则》[18]､《创新药人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》[19]等,但指南中尚缺乏对透皮贴剂创新药的具体要求;改良型透皮贴剂临床开发的相关指南主要有《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则(试行)》[20]和《改良型新药调释制剂临床药代动力学研究技术指导原则》[21],但仅是针对改良型透皮贴剂的PK研究作出了指导;而对于透皮贴剂仿制药来说,我国缺少特定品种的研究指南,仅有《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》[22]和《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》[23]等指导原则｡
我国法规对于透皮贴剂临床开发的要求亟待完善｡对于现行法规中未能涉及的部分,申请人也可参考欧美透皮贴剂相关指南进行产品开发,并与我国药审中心审评团队开展积极的沟通交流,以获取临床试验方案的指导意见[24]｡综上,对于透皮贴剂的临床开发提出以下思考建议:①透皮贴剂创新药需开展充分的体内外研究以揭示药物的安全性和有效性｡②改良型透皮贴剂应与对照药开展桥接试验,并侧重于揭示经皮给药的临床特点以及不良反应｡③透皮贴剂仿制药可根据具体品种特点,有选择地开展BE试验､黏附性､皮肤刺激性和致敏性研究,用以证明与参比制剂的质量和疗效一致性｡
透皮贴剂逐渐成为制药企业开发的热门剂型,发展前景广阔,其独特的给药途径及临床优势,也给患者带来了新的用药选择｡本文就欧美关于透皮贴剂的临床研究的要求及实践进行了综述,期望为该类产品的开发提供参考｡
详见 《中国药事》2022 年6 月 第36 卷 第6 期
作者
李金洲，马文艳，米璇，由春娜
烟台大学新型制剂与生物技术药物研究山东省高校协同创新中心，分子药理和药物评价教育部重点实验室（烟台大学）
绿叶制药集团有限公司
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