透皮贴剂系列研究（一）
核心逻辑
▪ 临床价值：透皮贴剂一种非侵略性的给药，具有避免肝脏首过效应、避免胃肠道代谢、延长有效作用时间及稳定血药浓度的优势。
▪ 政策导向：《化学药品注册分类改革工作方案》将包括透皮给药技术在内的改良型新药定义为2类新药，并给予3~4年的监测期限，同时强调了其独特的临床价值。
▪ 市场规模：根据《全球透皮贴剂市场、剂量、价格和临床试验洞察2028》指出，全球透皮贴剂市场规模将于2028年超过200亿美元。
▪ 透皮贴剂在儿童领域临床价值突出：目前儿童用药，处于吃药靠掰、用量靠猜和小朋友不愿意吃药的困境。透皮贴剂是通过敷贴的方式渗透到身体内部的,安全性会比内服的药物高，并且使用起来也比较方便,可以直接敷贴在皮肤表层，提高了儿童用药的依从性，更容易达到治疗效果。
▪ 上市公司布局：2017年，九典制药首个透皮贴剂产品洛索洛芬钠获批，成为独家剂型。2021年实现销售收入8.48亿元，已成为公司拳头产品；2021年12月，长春高新控股子公司金赛药业绿叶制药附共同签署协议，绿叶瑞士同意授予用于治疗阿尔茨海默病的利斯的明透皮贴剂单日贴（金斯明®）和多日贴（LY03013）在中国（不含香港、澳门、台湾地区）进口、销售、推广、营销与使用授权产品的独家不可转让的、可分许可的永久商业化权利。
行业概述
名词解释
▪ 贴剂：指可粘贴在皮肤上，药物可产生全身性或局部作用的一种薄片状制剂。
▪ 经皮给药：指药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现经临床批准的疾病治疗或预防目的。
▪ 非甾体抗炎类：一类不含有甾体结构的抗炎药，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。
▪ 芬太尼贴剂：指适应症为本品用于治疗中度到重度慢性疼痛以及那些只能依靠阿片样镇痛药治疗的难消除的疼痛。
▪ 洛索洛芬贴剂：用于骨关节炎，肌肉痛，外伤导致肿胀疼痛的消炎和镇痛的贴剂。
贴剂构成
根据药物控制的装置不同，分为骨架型与储库型。
骨架型，药物透过皮肤可分为三个过程，药物在基质内的扩散、药物在皮肤内的分配以及药物透过皮肤。由皮肤的通透性控制药物的释放，结构简单、成本低且易生产。
骨架型结构包括，背衬层(backing membrane) 、含有活性物质的支撑层(drug-in-adhesive matrix)、保护层( releaseliner)组成，部分骨架型透皮贴剂还包括黏合层( contact adhesive)。
▲图1：骨架型透皮贴剂
资料来源：公开资料，泰山汇整理
储库型由储库与皮肤间的膜控制药物的释放，处方灵活性好但生产工艺较复杂。
储库型透皮贴剂通常由背衬层(backing membrane) 、储库(drug reservoir)、控释膜(controlled release membrane) 、黏合层(contact adhesive)、保护层(release liner)组成。
▲图2：储库型透皮贴剂
资料来源：公开资料，泰山汇整理
贴剂分类
2.3.1根据基质分类
▪ 铅贴剂（铅膏药）：指药料用植物油炸取成分后，与铅丹化合而成半固体或固体状制品。在基质上加入主要药物，疗效更为提高。此剂型亦为现时常用剂型之一。
▪ 松香膏：这是一类无铅贴剂，系用松香和油脂类为基质，与药物合成的硬膏剂。
▪ 橡胶硬膏：又称“橡皮膏”，以橡胶为基质，制作而成的一类含药或不含药的外用制剂。
▪ 巴布膏剂（凝胶贴剂）：指原料药物与适宜的亲水性基质混合后涂布于背衬材料上制成的贴膏剂，属于新型经皮给药剂型的一种。
▪ 透皮贴剂：以高分子聚合物及高分子控释材料制成，药物可通过皮肤表面能将药物输送透过皮肤进入血液循环系统起全身作用的薄片状制剂。
根据药物性质分类
▪ 化药贴剂：药物储库为化学药物的贴剂
▪ 中成药贴剂：药物储库为中成药的贴剂
根据注册分类
根据《医疗器械分类目录》，一类医疗器械包括橡皮膏、透气胶带。
贴剂的优劣势
优势：贴剂可以避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠灭活，利于提高疗效；可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少毒副作用，延长有效作用时间，减少用药次数；通过改变给药面积可以调节给药剂量，减少个体间差异；且患者可以自主用药，也可以随时中断给药。
劣势：药物起效慢，一般给药后几小时才能起效。而且，很多药物不能达到有效治疗浓度。比如，贴剂和口服制剂的比较。
▲表1：贴剂与口服制剂比较
资料来源：泰山汇整理
贴剂应用领域
贴剂产品临床应用范围较广，例如用于缓解各种疼痛、补充和调节激素水平、心脑血管的长期给药、治疗神经系统病变、戒烟、治疗呼吸系统疾病等方面。
▲表2：贴剂应用领域
资料来源：泰山汇整理
技术演进
经皮给药(transdermal drug delivery system，TDDS)，是剂学研究中热门与新兴的制剂给药技术。由于其具有其他给药技术没有的特点，如顺应性、维持稳定的血药浓度、避免肝肠首过效应及提高用药安全的特点。
经皮给药技术的发展经历了三代。第一代的TDDS非常依赖于药物的属性，只有低分子量、亲脂、低剂量的药物才能作为候选药物; 但上述候选药物数量和用药功能有限，因此随着该剂型的药用需求的日益增长。
第二代TDDS中应用了促透增强技术，其中包括了使用化学促进剂、离子导入等，这些技术使得一些亲水性的药物具有透过皮肤的能力，从而被开发成TDDS，但单纯使用促透技术大分子的经皮给药仍无法解决，因此随着微米、纳米级工艺的出现。
第三代TDDS利用了微针、超声、微晶磨皮等技术，使得大分子药物甚至是疫苗具有了皮肤透过能力，而成功开发了具有潜在价值的TDDS新产品。
行业发展逻辑
▪ 临床价值：经皮给药是口服及注射外的第三大给药系统，与口服和注射相比，经皮给药系统（TDDS）具有避免肝脏首过效应及胃肠灭活，保持恒定血药浓度，较少副作用，增加用药顺应性等优势。
▪ 研发优势：其他注射、口服给药方式的药物研发周期长，通常新药从立项到上市销售至少8-10年。根据某业内资深从业人员表述，贴剂的桥接方案及数据表现优秀，研发周期比其他药物研发周期可以缩短2-3年。
▪ 特殊人群用药：贴剂作为一种非侵入性用药，有利于特殊人群，如吞咽困难、肝肾功能损坏和老年患者，提高患者用药的顺应性。
行业发展历程
贴剂的发展，经历了从局部治疗作用到全身治疗作用。
▲图3：行业发展历程
资料来源：泰山汇整理
行业现状
全球市场
根据《全球透皮贴剂市场、剂量、价格和临床试验洞察2028》指出，全球透皮贴剂市场规模将于2028年超过200亿美元。
迄今为止，全球已有50多种透皮贴片制剂获得批准，适用于多种疾病治疗，包括偏头痛、荷尔蒙失调、疼痛、心血管疾病、神经系统疾病，还可以用于戒烟。尼古丁贴片目前在市场上占主导地位，可以阻止戒烟者在戒烟时对尼古丁的需求。
原研贴剂
▲表3：销售额超过10亿美元产品
资料来源：泰山汇整理
中国市场
中国贴剂市场，分为新型贴剂和传统贴膏剂两种。其中上世纪70年代开始兴起于美国和日本的新型贴剂。我国以橡皮膏、黑膏药等为代表的传统贴膏剂同样属于经皮给药范畴，拥有上千年的发展历史。但我国传统贴膏剂以中成药为主，在透皮技术上落后，存在载药量低、药理不明、副作用大等问题。贴剂市场驱动因素如下：
化药贴剂代替中成药贴剂
根据德邦证券报告样本医院的数据显示，2015-2020年，贴膏的使用量从3980万贴增加至7477万帖，CAGR为13.4%，从使用领域来看，中药贴膏使用占比从64.5%下降至35%，骨骼与肌肉用药从31.9%提升至64.1%。
▲图4：样本医院贴膏剂使用量（百万贴）
资料来源：公开资料
样本医院的数据贴膏销售额从3.5亿元增加至7.8亿元，CAGR为17.5%，中药贴膏销售占比从56.9%下降至26.4%，骨骼与肌肉用药从41.6%提升至69.2%。
▲图5：样本医院贴膏剂销售额（百万元）
资料来源：公开资料
外用镇痛药市场规模超180亿，凝胶贴膏产品占比快速上升。
根据米内网数据，2020年我国外用镇痛药市场规模超过180亿元，预计2021年将进一步扩容。2020年中国公立医疗机构终端外用镇痛药销售额Top5中，泰德的氟比洛芬凝胶贴膏排在首位，是唯一上榜的凝胶贴膏剂型，且增速最高；
此外，氟比洛芬凝胶贴膏在中国城市实体药店终端市场潜力巨大，近年来一直保持两位数的增速，2020年增长率超过40%，在零售端外用镇痛药产品排名由2017年的第28位上升至2020年的第13位，2021年有望上升至第11位。
国内贴剂产品
国内贴剂以中成药贴剂为主。
▲表4：国内贴剂产品
资料来源：泰山汇整理
政策
2016年3月份生效的《化学药品注册分类改革工作方案》将包括透皮给药技术在内的改良型新药定义为2类新药，并给予3~4年的监测期限，同时强调了其独特的临床价值，且与低水平改变药物剂型、给药途径或改酸根碱基成酯类等新药进行区分，大力支持其发展。
2017年12月发布的优先审评意见将使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的药品注册申请纳入优先审评范围，同时也在多项政策中明确支持创新制剂的发展。
▲表5：创新药部分支持政策
资料来源：泰山汇整理
国内透皮贴剂申请情况
2022.5-2018.1CDE受理贴剂品种，如下表。
▲表6：CDE受理或正在受理贴剂
资料来源：泰山汇整理
行业发展趋势
▪ 政策指导：国家药监局药审中心关于发布《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则（试行）》的通告（2020年第52号），为透皮贴剂化学仿制药研发，提供可参考的技术标准。
▪ 中药：中药逐渐受到关注，但现有中成药贴剂只是属于局部用药，并不具有全身用药的药理作用，而且制备工艺粗放，质控要求低，药物吸收较差。中药与现代透皮技术结合，充分发挥二者的优势，实现中药的突破式发展。
▪ 化学药：在成熟的化学药研发领域，透皮给药药品的开发目标应该是满足更多患者的需求，考虑成本因素给患者带来的经济负担。
产业链分析
产业构成
贴剂上游为原料药、高分子材料、其他化学材料以及仪器设备，中游为各类药物研发机构，下游为医疗服务机、患者。
▲图6：贴剂产业链图
资料来源：泰山汇整理
产业链分析
上游，参与者包括原料药、辅料和仪器设备提供商。上游参与者中，仪器设备价值最大，根据贴剂从业专家知道，小试涂布仪器每台约150万，中试涂布仪每台约300万，且均需国外进口。其他，原料药国内均有成熟企业供应，如含量99%的医药级氟比洛芬原料每千克3000元。
中游，为透皮贴剂研发企业。现代透皮贴剂研发企业数量少，已经形成规模的贴剂产品，例如九典制药的洛索洛芬、泰德制药的氟比洛芬凝胶贴膏等抗炎镇痛贴剂产品。其他神经系统、心脑血管领域，大部分均是国外企业产品，国内企业的贴剂产品还处在临床研发中。
下游，为贴剂产品的使用者，包括医院和患者。
竞争格局
中国经皮给药市场仍由传统贴膏剂、中成药贴剂主导。
现代透皮贴剂市场的企业主要有羚锐制药、九典药物、泰德制药、绿叶制药等。其中，2021年九典制药的洛索洛芬钠凝胶贴剂，销售约8亿元。2019年，泰德制药的得百安（氟比洛芬凝胶贴膏），销售已过10亿元。羚锐制药的芬太尼透皮贴，是麻醉领域唯一的国产透皮贴剂产品。2020年羚锐制药芬太尼销售约4000万元。
目前国内企业以生产传统透皮贴剂为主，产品集中在抗炎镇痛领域，现代透皮贴剂产业化规模较小。其他应用领域的透皮贴剂，仍以进口为主，如用于治疗轻、中度认知障碍的阿尔茨海默病的利斯的明，是引进绿叶制药集团德国子公司Luye Pharma AG。
国内外主要参与者
ALZA
强生旗下ALZA公司主要提供口腔、经皮、植入式和脂质体技术，并作用于超过20种处方药的药品递送系统上。公司研发了Macroflux透皮给药技术、隐型脂质体(STEALTH Liposomes)技术、OROS渗透技术和DUROS植入式渗透型给药系统等7种透皮给药技术，帮助生物活性大分子和小分子复合物的持续给药，药效长达数日到1个月。
Mylan
作为北美最大的透皮给药系统(TDDS)生产商，Mylan致力于设计、开发和制造高品质创新型透皮给药系统，即通过皮肤递送药物的粘合剂贴剂，可治疗多种疾病。迈兰是第一个获得通用硝酸甘油、雌二醇和芬太尼透皮系统批准的企业。
LTS
Lohmann Therapie-Systeme(LTS)是德国的一家制药公司，始建于1984年，现在是创新透皮给药系统和口服药物市场的全球领导者。公司拥有约20多种品牌药物畅销全球。在新的经皮技术的驱使下，LTS针对大分子和生物活性物质，推出了透皮递送微针贴剂。透皮贴片或经皮治疗系统(TTS)直接施加在皮肤上，将活性成分经皮肤吸收，并通过体内血流分布开来。近30年来这种创新贴剂，方便了许多患者的治疗。
Medherant
英国的Medherant公司，开发了一种新型的的透皮药物递送贴片--TEPI。相比其他药物贴片和凝胶，TEPI拥有更高的药物负载能力，可释放更多的药物，延长给药时间。
泰德制药
北京泰德制药股份有限公司，是中国第一家能够研发、生产并已系列靶向药物上市的高科技制药企业，是国内最早、也是最大的专注于制剂创新公司。公司通过与日本三笠制药合作，获得多项现代化透皮制剂技术，包括氟比洛芬凝胶贴膏、利多卡因凝胶贴膏等。
绿叶制药
绿叶制药，2016年以2.45亿欧元收购瑞士药企Acino旗下透皮给药业务，获得卡巴拉汀、丁丙诺啡、芬太尼等多个透皮制剂技术。
德默高科
▪ 公司简介：公司是现代透皮贴剂研发、生产的行业领先者、头部科技企业。
▪ 创始人介绍：德默高科创始人拥有30年药理毒理及20年儿科药物研发经验、10年研发企业高管经历。40多篇论文及会议摘要、9个脂代谢基因序列、23项专利。
▪ 融资情况：成立至今累计完成大几千万融资，投资主体包括长兴金控和业内知名科学家
▪ 临床进展：2022年有多个管线进入临床。
新领医药
▪ 公司简介：新领医药技术（深圳）有限公司，由国际知名的制剂专家唐俭生博士联合质量研究专家廖世平博士创立。
公司拥有全球领先、国内独有的长效透皮贴和口服膜高壁垒制剂技术，面向全球开发具有临床优势的美国505(b)(2)或中国2类新药。
▪ 创始人介绍：唐俭生成功主导和共同开发上市了13种透皮贴剂和口膜药以及参与开发70多种其他剂型药，35项专利的主要或者共同发明人，在世界一流期刊上发表专业文章20篇；曾获美国国家发明奖和爱荷华州立大学校友会杰出成就奖。获美国爱荷华州立大学博士学位。
▪ 融资情况：2022年3月22日，完成由富汇创投领投，中科创药创业跟投的近亿元Pre-A轮融资。天使轮投资方为上市公司健康元。
鑫稳生物
▪ 公司简介：鑫稳生物以现代透皮技术为核心，在疼痛管理、神经领域及医美大健康等领域，致力于对具有创新和临床优势的新型透皮制剂新药和健康产品的研发、生产、销售及合作开发。
▪ 创始人简介：章新博士曾任现代透皮给药技术的先驱企业美国ALZA公司的技术总监和强生公司化学事业部全球总监，公司的创始成员均拥有超多20年的透皮给药行业的研发和管理经验，其技术和管理团队拥有成熟的透皮给药技术储备并成功地在国内外开发完成多项创新型透皮制剂的产业化。
▪ 融资情况：2021年七月，完成诺瑾创投、恩舍资产、永冠股份机构的天使轮融资，共计数千万元。
优微生物
▪ 公司简介：优微生物专注于可溶性微针新型无痛透皮给药（TDDS）技术的研发和相关产品的开发等，拥有微针透皮给药技术储备，产业化经验丰富的海归博士研发团队，完整的透皮给药技术研发平台和自主研发的可溶性微针贴片类产品全自动生产线。
乐明药业
▪ 公司简介：乐明药业成立于2019年7月，聚焦于透皮领域的制剂研发和生产，拥有凝胶贴膏、热熔胶、溶剂胶等三大透皮吸收核心制剂平台。同时，积极通过license in 的方式引进全球领先的纳米载药、 微球载药等前沿制药技术，是一家快速发展中的新锐制药企业。
▪ 创始人简介：顾丹辉，乐明药业董事长兼总经理，毕业于浙江温州医科大学儿科系，曾从事临床工作3年，后在GSK、HOECHST（赛诺菲公司前身）等公司负责产品及销售工作。2015任北美华人生物医药协会理事，曾先后促成多个优秀生物医药项目与中国上市医药企业的合作。
▪ 融资情况：2021年9月17日，完成中民投投资的数千万人民币pre-a轮融资。天使轮投资方为吴中生物医药产业园
一级市场融资情况
▲表7：贴剂企业融资情况表
资料来源：泰山汇整理
泰山汇观点
▪ 二类创新药具有受理数量大幅上升：有数据显示，自2019年至2021年近3年的时间里，化药2类改良型新药的注册受理走势整体就为上升趋势。总受理号承办数量，自2019年的188条上升到2021年的418条，年增长率近49%；其中，IND承办数量，由2019年的141条上升到2021年的304条，年增长率近47%；另外，在新药&进口分类方面，也由2019年的近于持平上升到近于2倍，国内改良新药的受理号承办数量实现了年增长率64%。
▪ 透皮给药对其他给药方式形成替代：骼与肌肉领域来看，2015-2020年，透皮给药的用药占比从2.5%上升至7.1%，口服药占比从87.9%下降至83.7%；从销售额来看，注射给药占比从69.2%下降至62%，透皮给药占比从4.5%上升至10.1%。
▪ 透皮贴剂市场潜力巨大：2019年零售药店中成药贴膏剂市场规模约 50亿元，占我国零售药店贴膏剂市场的绝对主导地位，其中 80%以上为镇痛领域。而凝胶膏剂在镇痛领域临床效果优势明显，透皮贴剂在零售药店具有较大发展潜力。
参考文献：
1.平安证券生物医药行业深度报告：经皮给药热门方向——小而美的凝胶膏剂行业；
2.九典制药稀缺的贴膏制剂标的，预计2022年业绩亮眼；
3.经皮给药制剂促透方法研究进展；
4.贴剂及贴膏剂大潜力如何做成大市场-本报特约撰稿-镜陆；
5.透皮贴剂仿制药研发和监管考量-由春娜；
6.妥洛特罗透皮贴剂的研制及产业化研究。
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