浅议化学药品透皮贴剂的规格表示

           透皮贴剂（transdermal patch）是指用于完整皮肤表面能将药物输送透过皮肤进入血液循环系统起全身作用的贴剂。透皮贴剂通过扩散而起作用，其释放速度受到药物浓度影响。与其他剂型和给药途径相比，透皮贴剂具有独特的优势。例如：①避免首过效应并减少对消化道的刺激；②将不适宜口服的药品制成透皮贴剂；③可持续稳定给药以保持血药浓度稳定；④减少用药频率从而提高患者依从性；⑤便于给特殊病人用药（如不配合的精神病人或无法吞咽患者）；⑥可随时停止给药，等等。透皮贴剂通常由含有活性物质的支撑层、背衬层、覆盖在药物释放表面上的保护层组成。透皮贴剂的质量关键，是需以一定的速率将药物输送透过皮肤。

 

       现阶段，我国上市的透皮贴剂的规格表示形式不统一。根据现行的药品注册法规，新申报的仿制药规格应与参比制剂保持一致，有时会出现新申报仿制药的规格表示与已批同品种不一致的情况，这给医患在临床使用过程中使用同品种替代时的剂量换算带来困难。本文重点探讨以递送速率表示透皮贴剂规格时需要注意的问题，以期为透皮贴剂的设计研发和临床使用提供参考。

 

国内外上市透皮贴剂规格表示的现状

 

       1979年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个透皮贴剂——东莨菪碱透皮贴剂。目前，美国、欧洲、日本和中国均已批准了多个透皮贴剂上市，其中美国已上市了三百多个品规，中国上市的品规数量约为美国的五分之一。现已上市的透皮贴剂适应症分布较广，有治疗帕金森症、全身阵痛、补充雌雄激素、降低血压等。在不同国家和地区上市的透皮贴剂，规格的表示形式有所不同。

 

欧美透皮贴剂规格表示方式

 

        在欧美上市药品的说明书中，以“dosage strengths”（剂量强度）表示药品规格。

 

       在美国和欧洲上市的透皮贴剂的规格多以速率（mg·h-1，或mg/24 h）表示，该速率可源于药代动力学（PK）数据，也可以贴附期内的主药消耗量计算。由此可知，该速率实际为透皮贴剂将药物输送透过人体皮肤进入血液循环的速率，因此，本文后续将该速率称为“递送速率”。

 

日本透皮贴剂规格表示方式

 

       在日本上市的透皮贴剂的规格多以每贴所含药物剂量来表示（毫克/贴），该表示形式也符合中国药典对制剂规格的一般解释。

 

中国透皮贴剂规格表示方式

 

       中国药典2020年版规定，制剂的规格，是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的质量（或效价）或含量（%）或装量。

 

       现阶段，我国上市的透皮贴剂的规格有多种表示形式，包括递送速率、每贴所含药物剂量、每贴所含药物剂量＋贴剂面积、每贴所含药物剂量＋贴剂面积＋递送速率等，规格表示不统一。

 

国内外法规对透皮贴剂规格表示的监管要求

 

       对于透皮贴剂的规格表示，国内外药典及相关指导原则的要求不尽相同。

 

美国的监管要求

 

       美国药典对透皮贴剂的规格表示没有明确规定。

 

       FDA发布的《Transdermal and Topical Delivery Systems - Product Development and Quality Considerations Guidance for Industry》指出，透皮贴剂的规格应以速率（例如mg·d-1）表示，规格可由PK数据支持并推导得出，也可通过对使用完毕的透皮贴剂进行残留药物分析而推导得出。第1种方法是从药物的绝对生物利用度推导清除率值（CL），并将其乘以稳态下的浓度（Css）；第2种方法是在贴附结束时测量透皮系统中药物残留量，并将“消耗量”除以贴附期。

 

欧洲的监管要求

 

       欧洲药典对透皮贴剂的规格表示没有明确规定，但在欧洲药典10.5的PATCHES中规定：如适用，透皮贴剂的标签上注明每贴所含活性物质的总量、单位时间释放的剂量以及释放表面的面积。

 

       欧洲药品管理局（EMA）发布的“Guideline on quality of transdermal patches”将透皮贴剂的规格（dosage strength）定义为“Amount of active substance released in vivo per time unit（每个时间单位内释放到体内的药物量）”。同时，该指南还指出规格不能直接或间接通过质量检测来确定，只有通过适当有效的临床研究才能确定和/或评价。对于仿制药申请，产品规格必须与参比制剂相同。

 

日本的监管要求

 

       日本药典第17版（JP17）对透皮贴剂的规格表示没有明确规定。但日本上市品种的说明书及医药品情报记录纲要（Interview Form，也称IF文件）中，都有递送速率的描述。

 

中国的监管要求

 

       《中国药典》对透皮贴剂的规格表示没有明确规定，但在《中国药典》（2020年版）四部制剂通则0121贴剂中明确规定：透皮贴剂应在标签和/或说明书中注明贴剂总的作用时间及释药速率，每贴所含药物剂量及药物释放的有效面积；当无法标注释药速率时，应标明每贴所含药物剂量、总的作用时间及药物释放的有效面积。

 

       《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则（试行）》规定，仿制药的产品规格应当与参比制剂相同。

 

       《国家药监局关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告（2020年第44号）》规定仿制药（化学药品注册分类3类和4类）规格应与参比制剂相同，其中对于3类仿制药有充分研究数据证明合理性的情况下，规格和用法用量可以与参比制剂不一致。

 

       不同地区上市的部分透皮贴剂规格表示对比，见表1。

 

 

递送速率

 

含义

 

       递送速率表征一个剂量单位的透皮贴剂在一定时间内（如24 h）释放到体内的药物量。递送速率的快慢决定了透皮贴剂的给药强度，直接影响透皮贴剂的体内疗效。

 

影响因素

 

       影响透皮贴剂递送速率的因素有很多。

 

       原料药方面，如分子量、熔点、分配系数、pKa、水溶性、pH值、粒度和晶型等理化性质对递送速率有影响。

 

       透皮贴剂的辅料和组分包括各胶粘剂系统、渗透促进剂、控释膜或非控释膜、增溶剂、增塑剂/软化剂或增粘剂。其中渗透促进剂、控释膜及增溶剂等辅料，也会对透皮贴剂递送速率产生显著影响。

 

       工艺方面，透皮贴剂可以是单一药物溶解在单一胶粘剂中，也可以是多组分、多胶粘剂、多层基质的高度复杂体系。不同工艺的透皮贴剂，药物的释放行为不同，进而影响递送速率。因此，FDA发布的《Transdermal and Topical Delivery Systems - Product Development and Quality Considerations Guidance for Industry》建议“在保证产品质量和疗效的基础上，尽量减少产品的复杂性”。

 

       此外，透皮贴剂的含药量、面积和厚度也会影响递送速率；例如，含药量大，浓度梯度大，药物扩散速率快，可能会使递送速率加快；其他因素确定，相同时间内面积大的透皮贴剂递送到体内的药量更多。

 

       以上信息提示透皮贴剂研发者，从产品设计到处方工艺开发以及质量研究等整个研发过程，都要充分考虑和研究递送速率。

 

 计算/测定方法

 

       现行版中国药典、美国药典和欧洲药典以及国家药品监督管理局药品审评中心发布的《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则（试行）》均未明确递送速率的测定/计算方法。

 

       FDA发布的“Transdermal and Topical Delivery Systems - Product Development and Quality Considerations Guidance for Industry”中提到2种测定/计算递送速率的方法：①从药物的绝对生物利用度推导清除率（CL）值，并将其乘以稳态下的浓度（Css）；②用透皮贴剂的药物实际消耗量除以贴附时间。EMA发布的“Guideline on quality of transdermal patches”没有具体提出递送速率的测定方法，但其明确指出，递送速率不能直接或间接通过质量检测来确定，只有通过适当有效的临床研究才能确定和评价。

 

       由上述内容可知，无论是采用PK方法计算，还是采用使用后贴剂上的药物残留量反推，递送速率的计算/测定均应进行临床研究。递送速率表征的是一个剂量单位的透皮贴剂在一定时间内（如24 h）释放到体内的药物量，不应简单地认为透皮贴剂的递送速率是匀速的，也不应简单地认为递送速率与贴剂面积成线性关系。也就是说，不能简单地采用单位时间递送的药物量乘以贴附期来推算一段时间内递送到体内的药物量，也不应仅仅通过比例折算不同面积的透皮贴剂的递送速率。因此，临床研究中贴附时间和贴剂面积的设计是很重要的。

 

       此外，对于采用使用后贴剂上的药物残留量反推递送速率的方法，还要特别注意以下2点。

 

       ①此处的药物残留量，是指临床研究中实际贴附结束后贴剂上残留的药物量，不能以其他体外试验（如体外释放试验、体外透皮试验）的结果进行计算。

 

       ②透皮贴剂使用前后的含药量都应准确测定。这就要求：应当采用目标提取率接近100%的药物提取方法；应当使用经过验证的、灵敏度和准确度符合要求的分析方法来测定含药量；应当评估残留在皮肤表面的药物量、在存储或使用过程中可能已经转移到透皮贴剂包装或其他组件中的任何药物量，并在最终计算递送速率时扣除这些药物损失的影响；应当确保透皮贴剂的扩散表面在贴附期与皮肤完全接触；应当对透皮贴剂的载药量进行确认，必要的时候进行测定，而不是简单地使用标签或说明书上注明的信息。

 

讨论

 

       由前述内容可知，目前各国上市的透皮贴剂的规格表示和相关描述不统一，但总结起来主要涉及以下指标：递送速率、贴剂面积和载药量，其中“递送速率”在各国上市的透皮贴剂中都有描述。此外，尽管各国药品监管机构对透皮贴剂规格表述的要求不尽相同，但相对统一的是都要求在说明书或者标签等医患可及的相关文书中，明确透皮贴剂的递送速率。

 

       笔者认为，透皮贴剂用于完整皮肤表面，将药物输送透过皮肤进入血液循环的过程是决定透皮贴剂临床疗效的关键步骤，因此递送速率是透皮贴剂的最本质、最关键的质量和疗效属性之一，透皮贴剂的设计、开发及生产均应以达到特定的递送速率为目标。透皮贴剂不同于口服及注射剂型，其所载药物不能全部进入人体，也就是说，每个制剂单位的实际给药剂量与载药量不同，而通过递送速率计算出实际给药剂量，更符合“规格”这一概念的内涵。目前欧美国家通常以递送速率表示透皮贴剂的规格。

 

       透皮贴剂所载药物递送进入体内需经过两个过程，首先药物从透皮贴剂中释放，然后再透过皮肤进入人体循环。递送速率的快慢同时受这2个过程的影响，药物递送不是匀速的，因此不能通过体外试验结果或质量检验指标间接地测定/计算递送速率，应当采用临床研究的方式直接测定/计算。由于递送速率是评估透皮贴剂质量和疗效的关键指标，因此研发者必须确保测定方法的适用性，以获得精准的测定结果。

 

       尽管《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则（试行）》规定仿制药的产品规格应当与参比制剂相同，但综合分析国内外上市透皮贴剂规格表述情况以及国内外相关指导原则对透皮贴剂规格的规定，笔者认为采用递送速率表示规格更能反映透皮贴剂的质量和疗效属性，且与多数国内外透皮贴剂的规格表示相统一。笔者分析，《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则（试行）》提出仿制药的产品规格应当与参比制剂相同，可能是出于以下考虑：①与《国家药监局关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告（2020年第44号）》相统一衔接；②考虑到部分已上市的仿制透皮贴剂是以载药量表示规格的，但依据现行法规和技术要求，其已做到与参比制剂质量相当且临床等效，此种情况不宜统一要求以递送速率表示规格；③该指导原则中已要求仿制透皮贴剂与参比制剂相比应确保在相同的时间内递送的剂量相同，即递送速率相同。

 

       综上所述，不管采用何种规格表示形式，透皮贴剂的研发均应围绕达到特定的递送速率这一目标。至于透皮贴剂的规格表示，笔者认为，以递送速率表示透皮贴剂的规格是大势所趋，若确实不能以递送速率表示规格，则应当在说明书或标签等医患可及的文书中明确透皮贴剂的递送速率。需强调的是，以上内容仅为笔者个人观点，与审评尺度无关。

本文选自：中国临床药理学杂志 第38卷 第6期 

作者简介：袭辰辰，审评员，主管药师，主要从事药品审评工作

通信作者：袭辰辰

 

作者单位：国家药品监督管理局 药品审评中心